Информация

Защо антидепресантите имат забавено начало на действие?

Защо антидепресантите имат забавено начало на действие?



We are searching data for your request:

Forums and discussions:
Manuals and reference books:
Data from registers:
Wait the end of the search in all databases.
Upon completion, a link will appear to access the found materials.

Защо антидепресантите отнемат толкова време, за да достигнат ефикасност? Четох за теории, че това може би се дължи на силата на отрицателната обратна връзка чрез серотонинергични и адренергични ауторецептори през първите няколко седмици от лечението. Това, което търся в отговор е следното:

  • Настоящите теории относно това защо прилаганите понастоящем антидепресантни схеми имат забавено начало на действие.
  • Доказателствата за тези теории.
  • Как тези теории се вписват в моноаминната хипотеза или дали тя е в противоречие с моноаминната хипотеза и как.
  • Възможни решения на този проблем със забавените отговори на антидепресантната терапия.

Всичко това е строго теоретично, тук няма действителни хора, това е просто научно изследване.


Кратък отговор
Механизмът на действие на серотонин-специфичните инхибитори на обратното захващане, често предписван клас антидепресанти, е понижаване на 5HT1A рецепторите чрез отрицателна обратна връзка. Това понижаване на рецепторите отнема време.

Заден план
Серотонин-специфичните инхибитори на обратното захващане (SSRIs) са клас антидепресанти, които обикновено се предписват за лечение на депресия. Техните терапевтични ефекти може да изискват седмици лечение (Celada, 2004), което може да се обясни с тяхното действие върху 5HT1A рецепторите в дендритната област на серотонинергичните неврони в ядрото на raphe. Чрез блокиране на обратното захващане на серотонин (5HT), механизмите на отрицателна обратна връзка карат 5HT1A рецепторите да се регулират надолу. Това понижаване на пресинаптичните модулиращи 5HT1A рецептори променя модела на задействане на серотонинергичния неврон в по-трептящ режим, така че той освобождава повече 5HT (Duman, 2007). Повече 5HT ви кара да се чувствате по-добре. Така се вписва в моноаминергичната хипотеза. За да реагират по този начин 5HT1A рецепторите, отнема време, тъй като това е адаптивен отговор, който понижава 5HT1A рецепторите, т.е., по-малко рецептори присъстват на клетъчната мембрана.

Това е само разширяване на забавеното действие на SSRIs, специфичен подклас антидепресанти. Например, има по-нови класове антидепресанти, които изглежда действат по-бързо (5HT4 действие) (Duman, 2007).

Препратки
- Селада et al., J Psychiatry Neurosci (2004); 29(4): 252-65
- Думан, Неврон (2007); 55(5): 712-25


Някои антидепресанти действат ли по-бързо от други?

Клиничната полезност на антидепресантните лекарства е нарушена от забавянето на началото на тяхното терапевтично действие. Става все по-ясно, че съществуват разлики между антидепресантите по отношение на това свойство, както в рамките на, така и между фармакологичните класове. Post hoc анализи на сравнения между селективни инхибитори на обратното захващане на серотонин и антидепресанти с двойно действие, като миртазапин и венлафаксин, показват, че лекарствата с двойно действие могат да имат по-бързо начало на действие. Поне в случая на миртазапин, по-ранното начало изглежда е чрез специфичен антидепресивен ефект, а не ефект върху съня или други допълнителни симптоми. Проучванията, които сравняват миртазапин и венлафаксин са относително редки и им липсва достатъчно статистическа мощ, за да се определи разликата в началото на действието. Въпреки че тези разлики са показани в проучвания за клинична ефикасност, които не са специално предназначени за откриване на разлики в началото на действието, окончателна демонстрация на ранно начало на действие очаква резултатите от подходящо проектирани и задвижвани клинични проучвания, планирани или в ход.


S-аденозил-метионин (SAMe) за депресивно настроение

ОСНОВИТЕ

Докато пиша, мисля за много от моите собствени пациенти, които се затрудняват повече, тъй като дните стават по-къси. Тази публикация е за S-аденозил-метионин (SAMe), широко използвана естествена добавка с утвърден опит за лечение на депресивно настроение.

Как SAMe работи за подобряване на депресивното настроение

SAMe е естествено срещаща се молекула в бактерии, растения и животни и играе много важни роли на ниво гени, имунна функция и метаболизъм на аминокиселините. При хората SAMe е важен донор на метил, съществена стъпка в синтеза на няколко невротрансмитера от аминокиселини в диетата. Антидепресантните ефекти на SAMe вероятно са свързани с множество механизми на действие, включително повишени нива на серотонин, допамин и норепинефрин в мозъка. Синтезът на тези невротрансмитери от SAMe изисква витамин В12 и фолиева киселина. Много хора с депресия имат дефицит на витамини от група В, така че лицата, приемащи SAMe за депресивно настроение, ще се възползват от едновременното приемане на витамин В12 и фолиева киселина (особено под формата на l-метил-фолат). В допълнение към ефектите на SAMe върху горните невротрансмитери, се предполага, че антидепресантните ефекти на SAMe се медиират от противовъзпалителни ефекти, промени в течливостта на невронната мембрана, повишена скорост на оборот на серотонин, инхибиране на обратното захващане на норепинефрин и полезни синергични ефекти на SAMe върху допаминова активност. Антидепресантните ефекти на SAMe могат също да бъдат медиирани от противовъзпалителни ефекти и промени в течливостта на невронната клетъчна мембрана.

Резултатите от изследванията показват ефикасност, сравнима с антидепресантите

SAMe е широко използван от десетилетия за лечение на депресивно настроение и остеоартрит в много европейски страни, където се отпуска по рецепта в перорална форма, като интрамускулна инжекция или за интравенозна употреба. SAMe се разгражда бързо, когато е изложен на въздух и стабилните орални препарати представляват производствени предизвикателства в продължение на много години. По този начин, много ранни проучвания изследват антидепресантната ефикасност на SAMe, прилаган интрамускулно или интравенозно. Ранните проучвания съобщават, че ефективните антидепресантни дози SAMe са значително по-малки, когато се прилагат интравенозно, и показват, че малко пациенти, получаващи SAMe интравенозно, имат нежелани ефекти.

В САЩ SAMe се предлага само в орална форма и може да бъде закупен като таблетка без рецепта в аптеките и магазините за здравословни храни. Срокът на годност може да бъде удължен чрез охлаждане и предпазване на SAMe от разграждане в блистерни опаковки. добавка за електронни гишета в аптеките и магазините за здравословни храни. Oral SAMe се предлага в две различни форми. Оралните форми на SAMe се комбинират с други молекули, за да се намали скоростта на окислително разграждане и да се удължи срокът на годност. Бутан-дисулфонатът се предлага като таблетка с ентерично покритие и може да има значително по-голяма бионаличност и по-дълъг срок на годност от тозилатната форма.

Стандартният поддържащ режим на перорален SAMe за депресивно настроение е между 800 и 1600 mg/ден, разделени на две до четири дози. Често срещана стратегия е да се започне SAMe с доза от 200 mg два пъти дневно и постепенно да се увеличава до 400 mg два пъти дневно, като се следи за странични ефекти и терапевтичен отговор. Абсорбцията се подобрява, когато SAMe се приема на празен стомах (т.е. преди хранене).

Предимства на SAMe в сравнение с антидепресантите, отпускани по лекарско предписание

Повечето налични понастоящем антидепресанти имат забавено начало на действие, така че постоянното подобряване на настроението може да се забележи само след четири до шест седмици ежедневна употреба. За разлика от тях, SAMe има относително бързо начало на действие, обикновено в рамките на една седмица от началото на лечението. Друго важно предимство на SAMe е липсата на клинично значими взаимодействия с предписани лекарства и относително малко странични ефекти в сравнение с антидепресантите.

В допълнение към ефектите му за подобряване на настроението, има доказателства, че увеличаването със SAMe (400 mg) два пъти дневно при лица, които не отговарят на антидепресантна терапия, може да подобри паметта и други когнитивни проблеми, които често съпътстват депресивното настроение (Levkovitz 2012)

SAMe засилва отговора към антидепресанти

Мета-анализите на плацебо-контролирани проучвания потвърждават, че SAMe, когато се използва като монотерапия, е толкова ефективен, колкото и много широко предписвани антидепресанти (Hardy et al 2003 Sharma et al 2017). Проучвания, публикувани в рецензирани медицински списания, потвърждават, че комбинирането на SAMe със SSRI антидепресант или венлафаксин (инхибитор на обратното захващане на серотонин-норепинефрин) подобрява цялостния отговор и може да ускори степента на отговор, еквивалентна на резултатите, постигнати при увеличаване на SSRI антидепресант с бупропион или венлафа. Механизмът на действие, чрез който SAMe засилва ефектите на широко използвани антидепресанти с рецепта в случаите, в които пациентът не реагира, може да включва повторно екстернализиращи невротрансмитерни рецептори които са били интернализирани от мембраната на нервните клетки по време на продължително излагане на антидепресант.

ОСНОВИТЕ

Резултатите от забележително проучване, публикувано в American Journal of Psychiatry, предоставят „предварителни доказателства, че SAMe може да бъде ефективна, относително добре поносима и безопасна допълнителна стратегия за лечение на SSRI неотговорили, диагностицирани с тежко депресивно разстройство“ (Papakostas 2010). Лицата, включени в проучването, продължават да приемат препоръчани дози от често предписваните антидепресанти, включително пароксетин, циталопрам, дулоксетин и други, като същевременно приемат SAMe. Авторите отбелязват, че значително повече пациенти, лекувани с допълнителен SAMe, са имали клинично подобрение и ремисия в сравнение със съвпадащи пациенти, получаващи плацебо. Значението на констатациите е ограничено от малкия размер на проучването (общо 73 пациенти), кратката продължителност на проучването (6 седмици) и липсата на включването на сравнителна група, приемаща само антидепресант.

Комбинирането на SAMe със SSRI или друг антидепресант е интегративен подход, който подобрява резултатите, като същевременно позволява намаляване на дозата на конвенционалния антидепресант с до 30%. Предимствата на намаляването на дозата на конвенционалния антидепресант включват по-малко странични ефекти и подобрено придържане към лечението. В допълнение към подобряването на ефикасността на антидепресантите, има доказателства, че допълнителната употреба на SAMe може да намали сексуалните странични ефекти, често причинени от SSRI и други антидепресанти.


СТРАНИЧНИ ЕФЕКТИ НА СИОЗС

Подобрената поносимост на SSRIs се дължи на тяхната селективност и на липсата на взаимодействие с други рецептори, като хистаминови, холинергични, допаминергични и норадренергични. Серотониновите рецептори включват най-малко 7 класа, които допълнително са разделени на ниво подрецептори. Тези рецептори медиират различни функции, които не са свързани с настроението, включително сън, апетит и сексуална функция, както и симптоми като болка, гадене, депресия и тревожност. 11 Чрез увеличаване на инхибирането на обратното захващане на серотонин, повече от невротрансмитера е на разположение за взаимодействие с някой от тези рецептори или подтип рецептори. Следователно повечето странични ефекти на SSRI са свързани с дозата и могат да бъдат приписани на серотонинергични ефекти. Например, гаденето, често срещан страничен ефект от терапията със SSRI, най-вероятно е резултат от стимулиране на 5-HT3 рецептори и обикновено могат да бъдат облекчени чрез намаляване на дозата на SSRI. 10 За разлика от това, предизвиканите от флуоксетин кожни реакции не са свързани с дозата и очевидно са идиосинкратични.

Има някои разлики в профилите на нежеланите ефекти на наличните SSRIs (Таблица 2). Стомашно-чревните (GI) нарушения са най-често съобщаваните нежелани реакции. 10 Индивидуално, постмаркетинговите проучвания показват, че флувоксамин е свързан с най-високата честота на стомашно-чревни нарушения, докато тревожност, възбуда и безсъние се съобщават най-често при сертралин и флуоксетин. 10, 12 Като цяло изглежда, че циталопрамът е най-добре поносимият SSRI, следван от флуоксетин, сертралин, пароксетин и флувоксамин. Последните 2 лекарства са свързани с най-много странични ефекти и най-висок процент на прекъсване поради странични ефекти в клинични проучвания. 13 По време на продължителна терапия със SSRI, най-тревожните нежелани ефекти са сексуална дисфункция, наддаване на тегло и нарушение на съня.

Таблица 2.

Сравнение на честите странични ефекти, свързани с наличните в момента селективни инхибитори на обратното захващане на серотонин a

Сексуална дисфункция

Намесата в сексуалното функциониране, причинена от SSRIs, е доста сложна, вероятно включваща азотен оксид. Изглежда, че ефектът се дължи на стимулиране на постсинаптичния 5-НТ2 рецептори, вероятно в гръбначния мозък. Клинично ефектът може да се прояви като намалено либидо, мъжка импотентност, забавена еякулация или аноргазмия. Това са общи характеристики на самата депресия, както и неблагоприятните ефекти от терапията с антидепресанти. 5 Следователно ефектите, дължащи се на терапията с антидепресанти, трябва да се тълкуват внимателно и да се нормализират спрямо изходното ниво. Според клинични проучвания, специално предназначени за оценка на сексуалната функция при пациенти, получаващи SSRIs, видът и тежестта на сексуалната дисфункция варират според пола. Жените с депресия са склонни да имат по-голямо намаляване на сексуалното желание и повишени трудности с оргазъм в началото в сравнение с мъжете. Жените изпитват известна ремисия на тези симптоми при продължително лечение със SSRI. Обратно, мъжете са склонни да изпитват продължаващо инхибиране на оргазма и цялостна сексуална дисфункция като страничен ефект от терапията със SSRI. 5 Повишено сексуално желание и приапизъм също са възможни при терапия със SSRI. И при двата пола, SSRI-индуцираното забавяне на оргазма и аноргазмията са по-чести от намаленото либидо. 5

Методът, използван за получаване на информация за сексуалната функция, пряко влияе върху докладването на сексуални странични ефекти при терапия със SSRI (Таблица 3). Само 2% до 7% от пациентите спонтанно съобщават за сексуални странични ефекти при терапия със SSRI, но когато се използва въпросник за сексуална дисфункция, честотата на сексуалната дисфункция се е повишила до 55% за SSRIs, 14 и достига до 9002&#x за TCA кломипрамин. 15 Въз основа на тези наблюдения лекарите трябва да получат задълбочена история на сексуалната функция преди да започнат терапия със SSRI и чрез подробни, откровени дискусии да сравнят докладваните промени по време на лечението със самооценени нива на сексуално функциониране преди лечение. В идеалния случай, валидиран въпросник за сексуална дисфункция, като скалата за сексуален опит в Аризона (ASEX), 16 би се използвал за улавяне и стандартизиране на информацията за сексуалните странични ефекти по време на терапията със SSRI.

Таблица 3.

Честота (%) на пациенти, съобщаващи за сексуална дисфункция със селективни инхибитори на обратното захващане на серотонин в някои проучвания, в зависимост от методите за определяне на нежелани събития a

За пациенти, които намират сексуалната дисфункция за непоносима като страничен ефект от терапията със SSRI, заместването с друг SSRI може да отслаби тези странични ефекти. Изглежда, че циталопрам не причинява сексуално увреждане при пациенти, които са преживели подобни събития с друг SSRI. 17 В рамките на класа на СИОЗС, еректилната дисфункция, затрудненията при вагинално смазване и намаленото либидо при двата пола са най-чести при пароксетин, особено през първия месец от лечението. 5, 10 Аноргазмията изглежда е най-честият дозозависим страничен ефект от терапията с циталопрам. 18

Таблица 3 илюстрира разликите в публикуваните нива на честота на SSRI-индуцирана намеса в сексуалната функция, в зависимост от метода, използван за събиране на информация. Няколко проучвания сравняват честотата на сексуалната дисфункция, докладвана от пациенти, лекувани с циталопрам, с тази на пациенти, приемащи други SSRI. Въпреки че точният механизъм за индуцирана от SSRI сексуална дисфункция е неизвестен, е предложено влиянието на други рецепторни системи, включително допаминергични, холинергични и серотонинергични, и агенти като пролактин и азотен оксид. 5

Качване на тегло

Подобно на сексуалната дисфункция, повишаването на теглото се съобщава рядко по време на предмаркетингови клинични проучвания на SSRI. Поради загубата на тегло, настъпила по време на ранните, краткосрочни клинични изпитвания с флуоксетин, той е изследван като потенциален агент за отслабване. 19 Въпреки това, увеличаването на теглото впоследствие се появява като често срещан страничен ефект от дългосрочната терапия със SSRI. Въпреки че някои SSRI обикновено се свързват със загуба на тегло по време на първоначалната терапия, теглото често се възстановява след 6 месеца и може да бъде последвано от допълнително наддаване на тегло при продължителна употреба. Неконтролирани проучвания съобщават за средно наддаване на тегло от 15 lb (6,75 kg) за сертралин, 21 lb (9,45 kg) за флуоксетин и 24 lb (10,80 kg) за paroxetine след 6 до 12 месеца терапия. 20, 21 Въпреки че досегашните проучвания показват, че циталопрамът е по-малко вероятно да причини наддаване на тегло, 22 една клинична серия от 18 пациенти съобщава за 8 пациенти със смесено тревожност и разстройства на настроението, които са имали средно наддаване на тегло от 15,7 lb (7,1 kg) след приемане на циталопрам за 5 седмици. 23

Ефекти върху съня

При пациенти с депресия нормалните модели на съня се променят, с увеличена продължителност и по-ранно начало на сън с бързо движение на очите (REM), намален сън на бавно вълни и повече събуждания. 10 Освен това, SSRI пречат на архитектурата на съня, което потенциално усложнява съня на пациенти с депресия. Флуоксетин, пароксетин и сертралин забавят началото на REM съня, а флуоксетин и пароксетин увеличават събужданията и намаляват REM съня, бавния сън, общото време на съня и ефективността на съня. За разлика от тях, сертралин минимално повишава ефективността на съня и намалява времето за нощно събуждане, което може да е от полза за пациенти с депресия, чието нарушение на съня е тревожно. 24

Други странични ефекти

Реакции на прекратяване са докладвани след прекратяване на продължително лечение със SSRI и представляват синдром, който не е добре характеризиран. Клиничните проучвания, предназначени да изследват този синдром по отношение на физиологията на рецепторите, са неубедителни. Предполага се, че синдромът на прекратяване е резултат от неврофизиологично пренастройване в централната нервна система, за да се компенсира фармакологичната активност на SSRI. Симптомите включват замайване, гадене, летаргия, главоболие, тревожност и възбуда. Те обикновено са леки, започват в рамките на една седмица след прекратяване на терапията със SSRI и отзвучават в рамките на 3 седмици. 25 Някои докладвани проблеми са по-инвалидиращи, например падане и отсъствие от работа. Възстановяването на SSRI отстранява симптомите. Синдромът на прекратяване се избягва най-добре чрез бавно намаляване на терапията със SSRI. Както се очаква, нежеланите реакции при отнемане са по-чести при SSRI, които имат най-кратък полуживот (т.е. пароксетин, флувоксамин). 25

Допълнително предимство на SSRIs пред TCAs е намаленият риск от лекарствени взаимодействия. Въпреки това, приложението на 2 или повече серотонинергични лекарства или предозиране на 1 агент може да причини серотонинов синдром, потенциално животозастрашаващо заболяване, характеризиращо се с миоклонус, хиперрефлексия, изпотяване, треперене, некоординация и промени в психичното състояние. 11 Серотониновият синдром може да се разграничи от други SSRI-индуцирани странични ефекти чрез групирането на клиничните характеристики, тяхната тежест и продължителност. 10 Едновременното приложение на серотонинергични лекарства (например 2 SSRI или SSRI плюс MAOI) трябва да се избягва. Освен това, когато се заменя един SSRI с друг при даден пациент, трябва да се осигури подходящ период на измиване, който отразява полуживота на лекарството, което се заменя. 9


‘Това е начинът, по който го гледате’—когнитивно невропсихологично описание на действието на SSRI при депресия

Фактът, че селективните инхибитори на обратното захващане на серотонин (SSRIs) имат антидепресантни ефекти при някои пациенти подкрепя идеята, че серотонинът играе роля в начина на действие на антидепресантните лекарства. Въпреки това, не е известен нито начинът, по който серотонинът може да облекчи депресивното настроение, нито причината, поради която трябва да изминат няколко седмици, преди да се изрази пълният антидепресивен ефект от лечението. Тук ние предлагаме невропсихологична теория за антидепресантното действие на SSRI, базирана на способността на SSRI да произвеждат положителни отклонения при обработката на емоционална информация. Както поведенческите, така и невровизуалните проучвания показват, че прилагането на SSRI води до положителни отклонения във вниманието, оценката и паметта от най-ранните етапи на лечението, много преди времето, когато клиничното подобрение на настроението стане очевидно. Предполагаме, че забавянето на клиничния ефект на SSRI може да се обясни с времето, необходимо за това положително отклонение в имплицитната емоционална обработка да стане очевидно на субективно, съзнателно ниво. Вероятно този процес ще включва повторно научаване на емоционални асоциации в нова, по-положителна емоционална среда. Това предполага интригуващи връзки между ефекта на SSRI за насърчаване на синаптичната пластичност и неврогенезата и тяхната способност да коригират негативните емоционални пристрастия при пациенти с депресия.

1. Въведение

А) Серотонинергични лекарства и депресия

Един от крайъгълните камъни на серотониновата хипотеза за депресия е твърдението, че лекарствата, които потенцират невротрансмисията на серотонин, са ефективни антидепресанти. Това се наблюдава при по-стари, фармакологично неселективни средства като трицикличните антидепресанти и инхибиторите на моноаминооксидазата. Въпреки това, появата на селективни инхибитори на обратното захващане на серотонин (SSRIs) показва, че агенти, чието остро фармакологично действие се ограничава основно до потенциране на серотониновата активност, могат да бъдат полезни като антидепресанти. Разбира се, други лекарства, които нямат остро действие върху серотониновите неврони, например бупропион, също са ефективни антидепресанти. Взети заедно, данните предполагат, че потенцирането на серотонина може да бъде достатъчно за предизвикване на клинично антидепресантно действие, но не е необходимо [1,2]. Подобни наблюдения са направени по отношение на ролята на катехоламините, но фокусът в тази презентация ще бъде върху серотонина.

(b) Серотонинова зависимост на SSRIs

Стана част от клиничните познания, че на антидепресантите, включително SSRI, са необходими няколко седмици, за да действат, тоест да предизвикат терапевтично благоприятен ефект при пациенти с депресия. Ще разгледаме това предположение по-подробно по-късно, но на този етап е полезно да се отбележи, че предложеното забавяне на началото на действието на антидепресантното лекарство е довело до огромен обем изследвания, изследващи невроадаптивните ефекти от многократното приложение на антидепресант и при двете. хора и животни [1,2].

Това изследване се основава на схващането, че тъй като на антидепресантите са необходими няколко седмици, за да действат, техните антидепресантни ефекти не могат да се дължат на острите им фармакологични действия, които се проявяват в рамките на часове след поглъщането на първата доза от лечението. Следователно, острите фармакологични действия на антидепресантите трябва да предизвикат каскада от други „адаптивни“ невробиологични събития, които се развиват с течение на времето и които са отговорни за клиничния терапевтичен ефект [1,2].

Следователно, когато се разглежда действието на антидепресантите, е важно да се има предвид, че острите фармакологични действия, като потенциране на серотонина, ще бъдат допълнени от други невроадаптивни промени с течение на лечението. Това поражда възможността способността на SSRI да потенцират невротрансмисията на серотонин да стане по-малко важна с развитието на лечението и докато пациентът изпита клинична полза, острото потенциране на серотонин може да играе относително незначителна роля в този ефект.

Изследвания, използващи техниката на остро изчерпване на триптофан (ATD), ясно показват, че тази гледна точка е погрешна. ATD използва диетична манипулация, за да доведе до остро намаляване на невротрансмисията на серотонин чрез ограничаване на наличността на триптофан за синтеза на серотонин. При пациенти, които са отговорили на SSRIs и са останали на лечение успешно в продължение на няколко седмици, ATD предизвиква остър депресивен рецидив в рамките на няколко часа [3]. Това откритие предполага, че е необходимо продължително усилване на серотониновата функция за експресията на антидепресивния ефект на SSRIs при пациенти с депресия. Интересно е, че пациентите на SSRI нямат рецидив, когато мозъчната катехоламинова функция е понижена от алфа-метил-пара-тирозин, показвайки специфичност на този ефект към серотонина [4].

Разбира се, могат да бъдат предложени и други обяснения, за да се обясни способността на ATD да причинява депресивен рецидив при пациенти, приемащи SSRI. Например, рязкото спиране на SSRI води до неприятни симптоми на отнемане [5]. Ако ATD произвежда същия ефект при пациенти, приемащи SSRI, симптоматиката на отнемане на SSRI може да бъде сбъркана с депресивен рецидив. Напротив, отнемането на SSRI води до характерен синдром с тревожност, емоционална лабилност и безсъние, както и различни физически симптоми, включително замаяност, световъртеж, гадене и парестезия [5]. Такива симптоми не се съобщават след ATD при пациенти, приемащи SSRI [3].

Възможно е също така прилагането на SSRI да доведе до форма на „серотонинова зависимост“, така че когато нивата на серотонин се понижат при всеки, който приема SSRI, засегнатото лице ще изпадне в депресия. Това предложение е трудно да се тества експериментално. Въпреки това, малко проучване при здрави доброволци, на които е било прилагано краткосрочно лечение със SSRI, не е установило, че някой, лекуван по този начин, показва необичайно понижаване на настроението след ATD [6].

(c) Невроадаптивни ефекти на SSRIs

Както беше отбелязано по-рано, многобройни проучвания са изследвали невроадаптивните ефекти от многократното лечение с антидепресанти с цел идентифициране на конкретни невробиологични промени, които съвпадат с хода на клиничния антидепресантен ефект. През годините са идентифицирани няколко различни промени и се предполага, че са важни за терапевтичния ефект от лечението. В случая на SSRI, популярна теория твърди, че десенсибилизирането на серотониновите авторецептори върху серотониновите клетъчни тела и терминалите е необходимо, преди да могат да бъдат изразени пълните ефекти на SSRI за увеличаване на невротрансмисията на серотонин [7]. Тази интересна хипотеза предполага, че комбинацията от SSRI с авторецепторни антагонисти може да улесни скоростта на началото на терапевтичното действие и може би също така да доведе до по-добър цялостен клиничен ефект [8].

Съвсем наскоро вниманието беше насочено към ефектите от многократното приложение на SSRI и други антидепресанти върху изработването на невротрофини и други клетъчни процеси като синаптогенеза и неврогенеза [9,10]. Ключова роля е поставена на невротрофина, мозъчен невротрофичен фактор (BDNF) по отношение на повишаване на синаптичната пластичност и улесняване на неврогенезата. Животинските модели на депресия са свързани с намалено производство на BDNF, намалена неврогенеза и нарушена синаптична пластичност. Тези ефекти се обръщат чрез многократно лечение със SSRI. Това откритие осигурява клетъчна основа за разбиране на действието на антидепресантите и тяхното забавено начало на действие [11].

Всъщност BDNF има доста сложни роли в мозъчната функция и SSRI не повишават BDNF във всички мозъчни региони. Съществуват и някои съмнения дали степента на неврогенезата, която всъщност изглежда доста ограничена и ограничена до няколко мозъчни области като хипокампуса, наистина може да обясни ефектите на антидепресантите за подобряване на настроението при пациенти с депресия [12]. Интересно е обаче, че антидепресантите могат да имат ефект върху синаптичната пластичност, тъй като този механизъм е замесен в ученето и паметта, а невропсихологичният процес от това естество вероятно е важен за действието на психотерапиите при депресия. Следователно е интригуващо, че антидепресантите и психотерапиите могат по някакъв начин да споделят общ невробиологичен субстрат.

(г) Колко време действат антидепресантите?

Както беше отбелязано по-горе, обикновено се смята, че антидепресантите отнемат няколко седмици, за да произведат антидепресивен ефект. Това може да създаде впечатлението, че не настъпва клинично забележима промяна в психичното състояние, докато не изтекат няколко седмици лечение. Това обаче не е така. Мета-анализ от Тейлър et al. [13] изследва скоростта на подобрение по скалата за оценка на депресията на Хамилтън за депресия (HAM-D) седмица по седмица при пациенти с депресия, рандомизирани сляпо на лечение с SSRI или плацебо. HAM-D е стандартна скала за депресия, оценена от клиницисти, често използвана в проучвания за лечение на лекарства.

Мета-анализът показа, че всъщност, в сравнение с плацебо, подобренията в резултатите от депресията при пациентите, лекувани със SSRI, са ясно видими до края на първата седмица от терапията. Всъщност подобрението, наблюдавано през това време, е по-голямо, отколкото през всяка следваща седмица, въпреки че общата разлика между плацебо и активното лекарство се натрупва с течение на времето [13]. Следователно картината е на постоянно линейно подобрение на депресивните симптоми от самото начало на лечението, което се увеличава с течение на времето. Това предполага, че всъщност психологическото подобрение започва много рано в хода на лечението с антидепресанти и очевидното забавяне на началото на действието се дължи на неговия нарастващ характер. Тоест, въпреки че подобрението започва рано, са необходими няколко седмици, преди ефектът да стане очевиден за пациента и клинициста. Няма доказателства от този анализ за „стъпаловидна промяна“ в антидепресантния ефект в продължение на няколко седмици на лечение, което предполага, че подобни механизми вероятно ще бъдат включени в антидепресантното действие от началото на лечението до момента, в който настъпва подобрение клинично откриваеми.

2. Когнитивно невропсихологично описание на антидепресантното действие

(а) Отрицателни емоционални пристрастия при депресия и тревожност

Въпреки че има много изследвания върху фармакологичните и клетъчни действия на SSRIs, има по-малко внимание, насочено към това как тези ефекти действат за подобряване на симптомите на лошо настроение, тревожност и социална дисфункция, които характеризират разстройствата, които лекуват. Такъв транслационен разказ може да се възползва от разглеждането на действията на антидепресантите на системно ниво, по-специално върху свързаните с емоциите функции на нервните системи, за които се смята, че играят роля при тревожност и депресия.

Психологическите подходи към депресията подчертават ролята на негативните пристрастия в обработката на информация за поддържането на това разстройство [14]. Съобщава се, че при депресия се появяват пристрастия, съответстващи на настроението в припомнянето на емоционално валентна информация при инцидентни задачи за памет и при наблюдението и класификацията на емоционалната информация [15,16]. Пациентите с депресия също са по-склонни да класифицират двусмислените изражения на лицето като отрицателни и тази тенденция се запазва в клинична ремисия [17,18]. По същия начин, тревожността се свързва с пристрастия към вниманието и тълкуването към заплахата, включително повишено първоначално ориентиране и разпознаване на страшни изражения на лицето [19].

Смята се, че преобразуването на тези негативни или свързани с заплахите пристрастия на възприятието, вниманието и паметта в съзнателни мисли, спомени и действия играе ключова роля в ускоряването и поддържането на депресивни състояния [14]. Такива негативни познания са важна цел за лечение в когнитивно-поведенческата терапия за депресия и тревожност. По този начин когнитивните терапевти обичат да цитират гръцкия философ-стоик Епиктет, който казва: „Хората са обезпокоени не от нещата, а от гледната точка, която приемат за тях“. Thus, cognitive therapy aims to resolve depression by helping patients consciously reframe their negative views of themselves and the world in a more balanced way [14].

(b) Antidepressants and emotional processing

There is increasing interest in the effects of antidepressants on the way the brain processes emotional information. Such effects have been assessed in healthy volunteers, participants at risk of depression or anxiety and currently depressed patients. Here, we review this literature focusing on the effects of SSRIs on emotional processing in humans and attempt to synthesize this into a coherent account of how SSRIs may act to relieve depressive disorders. Such an account can be used to supplement neuroadaptive theories of antidepressant action by showing how psychological mechanisms recruited at the start of treatment may over time produce clinical antidepressant effects.

(c) Acute effects of SSRIs on emotional processing in healthy volunteers

(i) Behavioural effects

Although the full effects of SSRI administration on serotonin function may develop over repeated treatment through autoreceptor desensitization, there is evidence that even acute treatment increases serotonin levels to some extent. This is true both in preclinical studies measuring serotonin release with microdialysis [20] and in indirect measures in human volunteers employing, for example, the increase in salivary cortisol as an indirect index of enhanced serotonin activity [21].

In a task of emotional processing, we found that a single dose of the SSRI, citalopram (20 mg), increased the recognition of happy facial expressions [22]. In addition, citalopram increased attention to positive socially relevant stimuli in a visual probe task after a single administration [23]. These results suggest that even acute administration of SSRIs may be sufficient to increase positive emotional processing, and thereby reverse the negative biases seen in depressed patients.

Interestingly, acute SSRI administration also appears to increase threat processing in healthy volunteers. In particular, fearful face recognition and startle responses are enhanced following acute SSRI administration [22,23]. This early increase in threat processing is consistent with clinical descriptions of increased anxiety and agitation in a subgroup of patients early in SSRI treatment before anxiolytic actions are seen [24] and a similar sequence of effects with increases in anxiety followed by anxiolytic effects has been described in animal models of anxiety [25]. This is consistent with neuroadaptive changes in serotonin and other mechanisms over the course of continued SSRI treatment.

Performance in these human models of emotional processing may therefore tap into similar underlying processes as those seen clinically and could be useful in our attempts to understand the mechanisms which mediate unwanted as well as desired effects of SSRI treatment. It is noteworthy that some antidepressants apparently decrease anxiety on acute administration in this model. For example, a single dose of mirtazapine, which acts as an antagonist at both α2-adrenoceptors and postsynaptic serotonin2A/2C receptors, decreased fear recognition and startle responses, similar to the profile seen with повторено SSRI administration [26]. These effects are consistent with the hypothesis that the anxiolytic actions of SSRIs may relate to downregulation of postsynaptic, possibly serotonin2C receptors [27].

(ii) Neuroimaging effects

A number of studies have examined the effects of acute SSRI administration on emotional processing in healthy volunteers using functional magnetic resonance imaging (fMRI). The usual model of emotional processing employed has been the presentation of emotional faces based on the well-described ability of fearful faces to increase amygdala activity as judged by the blood oxygen level-dependent (BOLD) signal. Most studies have found that acute administration of SSRIs decreases the amygdala response to fear and other aversive stimuli [28–30] (figure 1). However, one study, which used a large intravenous dose of citalopram (20 mg) found the opposite, that is, an increased amygdala response to aversive emotional stimuli [31]. Interestingly, a single oral dose of the antidepressant mirtazapine (15 mg), also decreased the amygdala response to fear [32] (figure 2). It will be of interest to explore the effect of acute treatment with antidepressants on amygdala responsivity as a common mechanism of antidepressant drug action.

Figure 1. Effect of acute citalopram (20 mg orally) on amygdala response to emotional faces. Increased right amygdala activation in the placebo group associated with the contrast between unmasked fear and unmasked neutral faces and plot of mean percentage blood oxygen level-dependent (BOLD) signal change in this right amygdala cluster after acute oral treatment with citalopram and placebo. Image is thresholded at З = 2.3, стр = 0.05, corrected. Bars show the mean error bars show the s.e.m. Asterisks represent significant level of difference from placebo ( ** стр < 0,01). Adapted from Murphy et al. [30] with permission.

Figure 2. Effect of acute mirtazapine administration (15 mg orally) on amygdala response to emotional faces. (а) Axial, coronal and sagittal images depicting significantly increased activation in placebos for the contrast fear versus happy facial expressions (images thresholded at З = 2.0, стр = 0.05, corrected) in the right temporal cortex, extending to hippocampus and amygdala (peak voxel 28, −18, −18). (б) BOLD percent signal change extracted from the significant cluster in the right temporal cortex to fear and happy faces. Error bars show s.e.m. **стр < 0,01. Adapted from Rawlings et al. [32] with permission.

Apart from the study with high-dose intravenous citalopram, these neuroimaging observations of намаля amygdala responses after acute SSRI treatment support a role for serotonin in processing threat, but do not sit easily with the observed behavioural observations of увеличена recognition of fearful facial expressions with acute SSRI administration. It is therefore possible that the acute anxiogenic-like effects of SSRI treatment in healthy volunteers in behavioural studies do not involve the amygdala. It is also possible that if the SSRI were to increase baseline amygdala activity, there may be an apparent decrease in the response to a fearful face because a ‘ceiling’ level in amygdala response may be more easily reached. This possibility could be excluded using better characterization of baseline cerebral blood flow, with arterial spin labelling techniques in MRI.

(d) Subchronic effects of SSRI administration in healthy volunteers

(i) Behavioural effects

We have examined the effects of 7 days of treatment with SSRIs in healthy volunteers, because at this time point the effect of SSRIs to reduce ratings on clinical ratings scales of depression in depressed patients is apparent. We found further evidence of positive biasing in a number of tasks of emotional processing consistent with the effects seen after a single dose. For example, volunteers receiving 7 days' citalopram treatment (20 mg daily) were more likely to see ambiguous facial expressions as happy and to recall positive personality adjectives in a memory task. Repeated administration of citalopram also reduced threat-relevant processing—that is, opposite to the effects of acute administration. In particular, 7 days of citalopram reduced the perception of fearful, angry and disgusted facial expressions and reduced modulation of startle responses by threat-relevant pictorial stimuli [33]. These results support the argument developed above that early increases in fear processing with acute administration may reflect initial anxiogenic actions of SSRIs which reverse with repeated treatment.

Other studies have shown that repeated SSRI administration increases affiliative problem-solving behaviour and decreases submissive behaviour in healthy volunteers [34,35], showing a striking parallel to the increased co-operation and social dominance seen with SSRI administration in male vervet monkeys [36]. Such results suggest that antidepressants not only increase the processing of positive affective stimuli but also that these effects get translated into improved social interactions and behaviour. This suggests a mechanism by which antidepressants could produce an early remediation of aspects of the social dysfunction seen in depression.

(ii) Neuroimaging

Imaging studies with fMRI show neural effects that are congruent with the behavioural changes produced by repeated SSRI administration on emotional processing. For example, our group found that 7 days of treatment of healthy volunteers with citalopram (20 mg daily) attenuated the amygdala and fusiform responses to fearful facial expressions, again a pattern opposite to the neural biases reported in depression [37] (figure 3). This finding was confirmed in healthy volunteers with either citalopram (20 mg) or escitalopram (10 mg) [38] administered in a treatment for 10 days. The apparent persistence of this effect was shown in a further study where a lowered amygdala response to fear was apparent in volunteers who received escitalopram for a period of 21 days [39].

Фигура 3. (а) Effect of 7 days of treatment with citalopram (20 mg daily) on the medial temporal lobe response to fearful facial expressions. Mixed effects whole-brain analysis, FMRIB Software Library (Oxford) clusters determined by З > 2.3 and (corrected) cluster significance threshold of стр < 0,01. (б) Extracted signal change from amygdala regions of interest showing decreased response to fear in both right and left sides in participants taking citalopram. Adapted from Harmer et al. [37] with permission.

In summary, the early effects of SSRI administration on the processing of positive emotional stimuli are maintained after one week of treatment, but the effects on threat processing are reversed. This pattern of effect—increased positive bias and decreased threat-relevant bias—seems relevant to the actions of SSRI treatment in both anxiety and depression. Neuroimaging data show that the amygdala and associated visual processing circuitry (the fusiform gyrus) are modulated by SSRI drug administration suggesting a mechanism by which these drugs may affect automatic emotional evaluation of these stimuli and associated changes in attentional processing.

(e) Studies in depressed patients

Functional MRI studies of SSRI drug administration in depressed patients have yielded results largely consistent with the effects of SSRI treatment in healthy volunteer models. However, the majority of studies to date in depression have examined long-term SSRI treatment and effects of drug treatment сам по себе си are therefore usually confounded by resolution of depressive symptomatology.

Thus, the increased neural responses to negative facial expressions seen in the amygdala, ventral striatum and fronto-parietal cortex in depression were normalized following eight weeks of SSRI treatment, accompanied by significant improvement in mood [40,41]. This treatment also increased coupling between the amygdala and prefrontal cortex, striatum and thalamus, suggesting dynamic changes within emotional circuits important in depression [42]. Treatment with venlafaxine for eight weeks also normalized decreased anterior cingulate responses seen to negative versus neutral affective stimuli in depressed patients as well as affecting insular responses as early as two weeks after treatment [43].

Recent evidence also suggests that SSRI treatment can normalize diminished responses to positive affective stimuli in depression, with increased extra-striate responses to happy facial expressions being seen after eight weeks of treatment and wide-spread normalization of hypoactive responses to positive affective stimuli after 22 weeks of treatment [44,45]. These findings in depressed patients suggest modulation of the same critical emotional and visual processing circuitry by SSRI treatment which is abnormal in depression.

Rather than reflecting relatively global actions of antidepressants on blood flow and related processes, these effects appear to be exquisitely modulated by stimulus valence. In particular, antidepressants appear to reduce visual and emotional processing of negative and threat-relevant emotional information while increasing the processing of positive and socially reinforcing emotional cues. While this is seen almost immediately in healthy volunteer studies, it has not been clear whether such effects are seen in neural response before mood change in depressed patients since assessments have always been carried out after at least two weeks of treatment.

In a recent study, we addressed this problem by randomizing depressed patients to either escitalopram or placebo for 7 days and examining the amygdala response to fearful faces after this period of treatment. Both placebo- and escitalopram-treated participants had very similar scores on the HAM-D at 7 days however, the patients taking escitalopram had significant lower amygdala responses. As expected, the amygdala responses of the placebo-treated patients were significantly greater than those of healthy controls. These findings suggest that in depressed patients short-term treatment with SSRIs can indeed remediate exaggerated negative emotional biases prior to clinically significant improvement in mood.

(f) Implications for antidepressant action and the ‘delayed’ clinical response

The findings which we have reviewed indicate that antidepressants can produce rapid changes in the processing of emotional information. Both acute and short-term SSRI treatment lead to positive biases in emotional perception and memory, that is, the opposite effects to those seen in the depressed state.

Although the effects of antidepressants on emotional processing appear to be present from the initiation of treatment, it is clear that time is needed before subjective improvement is substantial, although probably rather less than has traditionally been assumed. Our data suggest that antidepressants act on early and relatively automatic stages of information processing, prior to subjective improvement in clinical state. Indeed, both behavioural data from the dot-probe task and the neural loci of SSRI are consistent with a modulation of attentional processing of emotional stimuli even at very fast presentation times [23,33]. This is consistent with effects on initial orienting to these stimuli.

However, the subjective experience of depression is very much associated with conscious negative appraisal and evaluation of emotional life. How could this be altered by changes in automatic emotional processing? We suggest that the positive re-biasing of automatic processing produced by acute SSRI might, in an appropriate interpersonal environment, lead to changes in the strategic processing associated with conscious emotional experience. Such a psychological process might well involve ‘re-learning’ a range of emotional associations which would inevitably take time and exposure to a real-world environment. On this view, antidepressant drugs have ‘bottom-up’ effects on emotional processing which become translated into improved mood and conscious appraisal only over time and with experience of life in the context of new processing biases.

The notion that re-learning might be involved in subjective improvement in depression sits intriguingly with the observation that antidepressants promote synaptic plasticity in animal experimental studies [11]. It is possible that antidepressants can produce effects on synaptic plasticity independent of their actions on emotional processing and that the increased synaptic plasticity facilitates the emotional re-learning process which we have hypothesized above. But, equally, increased synaptic plasticity may be facilitated by the alterations in emotional experience produced by the antidepressant, perhaps analogous to the way in which manipulations of the external environment can also promote synaptic plasticity in animal studies [46].

Depression is a complex clinical syndrome characterized not only by lowered mood but also by vegetative and cognitive symptoms. How far can changes in emotional processing account for the resolution of this multiple symptomatology during the course of successful antidepressant treatment? We suggest that the changes in emotional processing we have described can indeed explain this kind of global improvement because attention and appraisal are of fundamental importance in how the brain decides what matters to it. Thus, the ability of antidepressant drugs to interfere with a preferential focus on negative stimuli means that the brain is once again open to emotionally positive information and positive interpretation of experience.

We have argued above that this effect, over time, could lead to greater reactivity and improvement in mood and a decrease in social and occupational withdrawal. In the same way, the lessening of preoccupation with negative themes could free up processing resources for tasks such as episodic memory which are typically impaired in the depressive state [47]. Equally, vegetative symptoms can be strongly influenced by attention and appraisal. For example, fluvoxamine treatment in depressed patients was associated with improvement in reported subjective sleep quality even though objectively measured sleep parameters showed a trend to worsen [48]. Of course, negative biases in information processing have long been a target of cognitive behavioural therapy for depression, and it is therefore of interest that antidepressant drugs may also act on similar emotional mechanisms but presumably at an implicit rather than explicit level.

If this hypothesis is correct one might expect that the early changes in emotional bias produced by antidepressant treatment would predict eventual therapeutic outcome and this proposal is supported by some preliminary evidence, which requires replication and extension [49]. It is also of great interest that negative biases in emotional processing may be persistent in recovered unmedicated patients who demonstrate abnormalities in behavioural and neural responses similar to those apparent in acute depression [50,51]. It would be predicted that such biases should be attenuated by continued antidepressant treatment. This may provide a mechanism for the established efficacy of antidepressant treatment in long-term maintenance therapy and a possible means of identifying patients who require it.


Is delayed onset of action of antidepressants just another myth ?

There's a lot of material on Google Scholar about delayed onset or early onset of action of antidepressants.
I chose this article to sum up what I'm wondering about : Two-week delay in onset of action of antidepressants: new evidence (2006)

Many sources purport that antidepressants have a delayed onset of action, measured in weeks rather than days. Recent data using weekly or daily mood ratings demonstrate that maximum improvement occurs during the first 2 weeks, with some improvement within the first 3 days. Methodological issues may underlie the delayed-onset hypothesis.

I read on every forum about depression that you have to wait for the medication to kick in, that it may take weeks. Some users even deny one can feel anything during the first days, even if other users feel something.

Finally, people get so used at being patient that they seem able to wait indefinitely for some illusory improvement.
To me, it looks like that kind of advice just teach patients to be. patient. And I don't think waiting passively for a medication-related improvement is a healthy thing to teach.

I even read in a book written for patients that you can wait "up to 12 weeks" for your depression to improve. It's an extreme example, but gives an idea of the kind of advice patients can be given. If an antidepressant doesn't work for you, waiting 12 weeks before switching to another medication seems excessive, to say the least.

Another lines from the article linked above :

Given these findings, it is pertinent to ask why the view that antidepressants have a delayed onset of action is so commonly held. There are two possibilites.

Първият е imprecision concerning the use of the term "onset of action" when we really mean "time to substantial remission". This is understandable if we assume that patients want to know when they will feel much improved rather than when they will begin to feel a little better. The second is a failure to distinguish initial therapeutic benefit, which occurs within days of starting an antidepressant, from the concept of drug v. placebo separation, which accrues more slowly.

It has been clear this is false for a long time. The reason this became popular is also obvious, in my opinion. Patients are told this to convince them to stay on the drugs during the first two weeks, when side effects are strong. If you can get patients through the initial side effects and they develop tolerance, they will be unlikely to stop the drug at that point.

I'm not sure it's a myth, I experience it several times with amitriptyline. To be of note, I do have some autoimmune condition which usually makes me feel bad or very bad after eating, and amitriptyline improves that, but it takes several days to do so. Maybe it's antihistamine action which takes time for my body to heal, or another method of immune system suppression, but it does make sense to me that it some cases antidepressant action might be delayed. Maybe I also misinterpret what's happening, but I'm biased against antidepressants and this still happens with me. Other drugs like SSRIs don't work on me either. So YMMV, but I think there are plausible modes of action which can take time for drugs to kick in.

Patients are told this to convince them to stay on the drugs during the first two weeks, when side effects are strong. If you can get patients through the initial side effects and they develop tolerance, they will be unlikely to stop the drug at that point.

It sounds obvious to me now that you said it. I'm trying so hard to keep an open mind towards antidepressants that I tend to refrain from thinking that kind of things, but I have to admit the reason you give was approximately why I was interested in the subject of delayed onset in the first place.

And even if I try hard to keep an open mind, I often get a bit exasperated of reading on forums the same old things about antidepressants which keep people from judging by themselves.Denying that people can feel better after a few days or a few hours is close to denying what people feel when they think the medication get them more tired or whatever symptom that looks like a depression symptom.

When some people say on forums they feel something improving after a short time, other people tell them it must be some placebo effect because antidepressants need time to kick in.

Denying what patients feel only make them confused, until they don't know what they feel anymore.If you no longer know how you feel with a medication anymore, the only way left to judge if you need the medication is to trust your doctor. You become passive and surrender to medical advice alone.

Doctors can't predict what kind of psychoactive effects antidepressants will bring to each patient, so it's important not to contest too much what patients feel. Even if sometimes it may be some placebo effect or some nocebo effect, it's worth listening to what they feel.

lOL that is a silly reason.

Give proof for your absolutely horrible preposterous opinion.

One thing about depression is that it’s a phenomenon that’s completely enmeshed with a person’s life. I think the improvement is an interaction between the medication and other things in a persons life that change more slowly. If you sleep a little better, are more motivated, feel less anxious, etc. things in your life start to go a bit better and slowly your mood and perception of how you’re doing improves. That part takes time, regardless of how the medication works.

I sort of think that sustained changes in complex brain phenomena like mood require time. Notably there are some other treatments that also seem to accrue benefit slowly or after crossing some threshold (ECT, rTMS), but others that occur quickly (ketamine). So it seems like it can go either way.

There is one related thing I’ve been thinking about lately, which is the observation that when depressed patients get better they are often the last to realize what’s happening. What I mean is that if you ask friends and family, they often notice a difference (brighter affect, better appetite, more talkative, etc.) well before the patient reports subjective improvement. Sometimes this takes the form of improved scores on clinical rating scales, but if you ask the person they say they aren’t better. But, critically, in my experience this phenomenon often predicts subjective improvement, but it’s just delayed relative to these other indicators.

I don’t know if there is data on this, so it may only be another bit of common clinical wisdom subject to similar biases. For what it’s worth though, I see this all the time. It wasn’t something I was taught, but I have found that other psychiatrists have noticed the same thing.

I personally think there is something very important in this observation and it could in part be responsible for the delayed response topic of the OP. Depressed people are often extremely pessimistic and I think there is a fear of writing off treatments that might help too early. Antidepressants could start to work quite quickly, but if the those benefits don’t reach conscious experience right away then there is a perception that nothing is improving.

This brings up a lot of ancillary topics about how to quantify improvement that might be interesting to discuss. Anyway, it’s not an evidence-based observation - that I know of - but, at least sometimes, clinical wisdom must have a basis in reality. At least in my opinion.


Резюме

Most currently available antidepressants target monoamine neurotransmitter function. However, a purely neurotransmitter-based explanation for antidepressant drug action is challenged by the delayed clinical onset of most agents and the need to explain how neurochemical changes reverse the many different symptoms of depression. Novel approaches to understanding of antidepressant drug action include a focus on early changes in emotional and social processing and the role of neural plasticity. In this Review, we discuss the ways in which these two different theories reflect different or complementary approaches, and how they might be integrated to offer novel solutions for people with depression. We consider the predictions made by these mechanistic approaches for the stratification and development of new therapeutics for depression, and the next steps that need to be made to facilitate this translation of science to the clinic.


Why do antidepressants take so long to work?

Antidepressants move G proteins out of lipid rafts in the cell membrane. Credit: Molly Huttner.

An episode of major depression can be crippling, impairing the ability to sleep, work, or eat. In severe cases, the mood disorder can lead to suicide. But the drugs available to treat depression, which can affect one in six Americans in their lifetime, can take weeks or even months to start working.

Researchers at the University of Illinois at Chicago have discovered one reason the drugs take so long to work, and their finding could help scientists develop faster-acting drugs in the future. The research was published in the Списание по биологична химия.

Neuroscientist Mark Rasenick of the UIC College of Medicine and colleagues identified a previously unknown mechanism of action for selective serotonin reuptake inhibitors, or SSRIs, the most commonly prescribed type of antidepressant. Long thought to work by preventing the reabsorption of serotonin back into nerve cells, SSRIs also accumulate in patches of the cell membrane called lipid rafts, Rasenick observed, and the buildup was associated with diminished levels of an important signal molecule in the rafts.

"It's been a puzzle for quite a long time why SSRI antidepressants can take up to two months to start reducing symptoms, especially because we know that they bind to their targets within minutes," said Rasenick, distinguished professor of physiology and biophysics and psychiatry at UIC. "We thought that maybe these drugs have an alternate binding site that is important in the action of the drugs to reduce depressive symptoms."

Serotonin is thought to be in short supply in people with depression. SSRIs bind to serotonin transporters - structures embedded within nerve-cell membranes that allow serotonin to pass in and out of the nerve cells as they communicate with one another. SSRIs block the transporter from ferrying serotonin that has been released into the space between neurons - the synapse - back into the neurons, keeping more of the neurotransmitter available in the synapse, amplifying its effects and reducing symptoms of depression.

Rasenick long suspected that the delayed drug response involved certain signaling molecules in nerve-cell membranes called G proteins.

Previous research by him and colleagues showed that in people with depression, G proteins tended to congregate in lipid rafts, areas of the membrane rich in cholesterol. Stranded on the rafts, the G proteins lacked access to a molecule called cyclic AMP, which they need in order to function. The dampened signaling could be why people with depression are "numb" to their environment, Rasenick reasoned.

In the lab, Rasenick bathed rat glial cells, a type of brain cell, with different SSRIs and located the G proteins within the cell membrane. He found that they accumulated in the lipid rafts over time—and as they did so, G proteins in the rafts decreased.

"The process showed a time-lag consistent with other cellular actions of antidepressants," Rasenick said. "It's likely that this effect on the movement of G proteins out of the lipid rafts towards regions of the cell membrane where they are better able to function is the reason these antidepressants take so long to work."

The finding, he said, suggests how these drugs could be improved.

"Determining the exact binding site could contribute to the design of novel antidepressants that speed the migration of G proteins out of the lipid rafts, so that the antidepressant effects might start to be felt sooner."

Rasenick already knows a little about the lipid raft binding site. When he doused rat neurons with an SSRI called escitalopram and a molecule that was its mirror image, only the right-handed form bound to the lipid raft.

"This very minor change in the molecule prevents it from binding, so that helps narrow down some of the characteristics of the binding site," Rasenick said.


Older Antidepressants: Tricyclics and MAOIs

These drugs were among the first to be used for depression. Although they're effective, they can have serious side effects and can be especially dangerous in overdose. Nowadays, many doctors only turn to these drugs when newer -- and better tolerated -- medicines haven't helped. Tricyclics and MAOIs might not be the best approach for someone who was just diagnosed. But they can sometimes be very helpful for people with treatment-resistant depression, or certain forms of depression (such as depression with anxiety).

  • Tricyclic antidepressants (TCAs) include amitriptyline (Elavil), desipramine (Norpramin), imipramine (Tofranil), and nortriptyline (Pamelor). Like reuptake inhibitors, tricyclics seem to block the reabsorption of serotonin and epinephrine back into nerve cells after these chemicals are released into a synapse. Because of the potential side effects, your doctor might periodically check your blood pressure, request an EKG, or recommend occasional blood tests to monitor the level of tricyclics in your system. These medicines might not be safe for people with certain heart rhythm problems.
  • Инхибитори на моноамин оксидазата (МАО) include selegiline (Emsam), isocarboxazid (Marplan), phenelzine (Nardil), and tranylcypromine (Parnate). These drugs seem to work a little differently. Monoamine oxidase is a natural enzyme that breaks down serotonin, epinephrine, and dopamine. MAOIs block the effects of this enzyme. As a result, the levels of those neurotransmitters might get a boost.
    The downside is that MAOIs also prevent the body's ability to break down other medicines metabolized by this enzyme (such as Sudafed, or stimulants) -- raising the risk for high blood pressure -- as well as an amino acid called tyrosine, which is found in certain foods like aged meats and cheeses. MAOIs also shouldn't be combined with other medicines that can raise serotonin (such as certain migraine medicines, or other antidepressants), because that can cause a buildup of excessive serotonin (called "serotonin syndrome"), which could be life threatening.
  • Nutraceuticals or “medical food” which includes l-methylfolate (Deplin). This is a prescription strength form of folate, also known as one of the essential B vitamins, B9. Depression is often related to low levels of folate which affect the neurotransmitters that control moods and l-methylfolate has proven to be effective in stimulating the production of neurotransmitters.

ELI5: Why does it take so long for mood stabilizing drugs such as antidepressants to work?

A few reasons. Medicines for mood generally (all that I know of, but I'm not licensed, just mentally ill, so) work by increasing some of the chemicals your brain uses to talk to itself. This starts right away, but it can take a while for the levels to get to normal numbers. Also, when you have the wrong levels of chemicals, you start thinking thoughts that aren't true, and they hurt you. The more you think these thoughts, the easier it becomes to think them, and the faster you can do it. It becomes a habit, like brushing your teeth. Because you do not have the normal chemicals for your brain, it is really hard to break that habit - you usually feel bad, and the thoughts make you feel worse, but because you felt bad already it can be really hard to think good thoughts. So even though the chemicals are usually at normal levels before you feel all of the effects for them, it takes a while for you to learn to think good thoughts. The good news is that any kind of thought can be a habit - so if you notice yourself starting to think bad thoughts again, you can redirect yourself to the good thoughts instead, and the more you think them, the easier and faster they will be. The thoughts and medicine work together so you can be healthy.

(Scishow actually has a great video on this on YouTube btw, and they do a great job of breaking things down to a layperson level, fact checking, and correcting themselves, historically, so I definitely recommend them! They talk a bit fast, so you might have to slow the video down slightly, but YouTube actually has that built in, and I would be more than happy to explain how if anyone needs it.)