Информация

Замяна, вместо поправка, ДНК

Замяна, вместо поправка, ДНК


We are searching data for your request:

Forums and discussions:
Manuals and reference books:
Data from registers:
Wait the end of the search in all databases.
Upon completion, a link will appear to access the found materials.

Направих малко четене на теорията за увреждане на ДНК на стареенето. Една от основните идеи от тази теория, която получих, е, че натрупването на увреждане в нашата ДНК е една от най-големите причини за стареенето, което е доста интуитивно за специалност, която не е биология като мен. Освен това има изследвания за пътищата за възстановяване на увреждане на ДНК и начини за това как нанотехнологиите могат да помогнат за възстановяването на ДНК. Техническите подробности са извън мен. Въпросът ми е

Ако точното възстановяване на ДНК е толкова труден механизъм за поддържане през целия живот, тогава защо да не катаболизирате ДНК и да я замените с нова?

Изглежда много възможно да се синтезира човешка ДНК (моля, информирайте моето невежество, ако греша. lol.) и изглежда много обещаващо, след като прочетете това: https://www.wired.com/story/live-forever-synthetic- човешки геном/.

РЕДАКТИРАНЕ: В коментарите ми беше посочено, че въпросът ми е твърде широк, моля, кажете ми как да го направя по-конкретен, ако сте съгласни, че тук е така. Много се радвам да приемам технически отговори, тъй като винаги мога да го проследя до основите.


Изглежда много възможно да се синтезира човешка ДНК (моля, информирайте моето невежество, ако греша. lol.) и изглежда много обещаващо, след като прочетете това: https://www.wired.com/story/live-forever-synthetic- човешки геном/.

Със сигурност е възможно да се синтезира човешка ДНК, но друго е да се създаде функционална хромозома. Всъщност в статията, към която се свързвате, те обсъждат изследователски усилия за синтезиране на човешка Y хромозома. Доколкото мога да кажа, те всъщност все още не са направили това, те просто предлагат да го опитат. Джордж Чърч е високо ценен геномик, но статията е много небрежна за разграничаването на това, което те мисля те могат да правят от това, което всъщност са направили. Имаше работа с човешки изкуствени хромозоми (HAC), но това са специално предназначени конструкции, които успешно се репликират и делят в клетките, но не дублират цяла естествена хромозома.

Синтезирането на човешки геном би било само началото на терапевтичния процес. След това се изправяте пред въпроса как да поставите синтезирания геном в клетките на реципиента. Настоящите подходи към генната терапия включват вмъкване на единичен "ремонтиран" ген във вирус и след това заразяване на съответната тъкан с този вирус. Това не вмъква гена във всички клетки на тялото, а само в тези, които са заразени с вируса. За някои прости генетични заболявания това е достатъчно за облекчаване на симптомите на заболяването. Все пак не можете да вмъкнете цял човешки геном във вирус.

Също така е предложено да се събират стволови клетки от реципиента, да се модифицират с ремонтирания ген и да се вмъкнат отново в болната тъкан. Отново това би засегнало само част от една тъкан, а не всички клетки на тялото. Също така е едно нещо да вмъкнете кратка последователност в стволова клетка, но никой не знае дали бихте могли да замените целия геном на стволова клетка и все пак да я поддържате като стволова клетка. Също така, това ще работи само за тъкани, които все още се делят активно. Много важни тъкани (например в мозъка) са спрели да се делят или се делят бавно при възрастни.

Дори генната терапия, включваща единични гени, е одобрена само при няколко заболявания. Прагът е почти изцяло експериментален. Това, което предлагате, все още е в сферата на дивите спекулации. Спекулациите могат да бъдат вдъхновяващи и мотивиращи изследователски програми, но все още не започвайте да броите пилетата.


Когато клетката репликира своята ДНК, тя прави това в отговор на сигнали от околната среда, които казват на клетката, че е време да се раздели. Идеалната цел на репликацията на ДНК е да се произведат две идентични копия на двуверижния ДНК шаблон и това да се направи за период от време, който не представлява неоправдано висока еволюционно селективна цена. Това е трудна задача, като се има предвид, че има такива

6 500 000 000 базови двойки в човешкия геном и

4 500 000 базови двойки в генома на типичен Е. coli щам и че природата е определила, че клетките трябва да се репликират в рамките на 24 часа и 20 минути, съответно. И в двата случая трябва да се проведат много отделни биохимични реакции.

Макар че в идеалния случай репликацията би се случила с перфектна вярност, репликацията на ДНК, както всички други биохимични процеси, е несъвършена&mdashbases може

които не са правилно базова двойка. При много организми много от грешките, които се случват по време на репликацията на ДНК

незабавно от самата ДНК полимераза чрез механизъм, известен като . В , ДНК полимеразата "чете" всяка новодобавена база чрез усещане за присъствието или отсъствието на малки структурни аномалии преди добавяне на следващата база към растящата верига. По този начин,

Ако полимеразата установи, че има новодобавена база

правилно с основата в шаблонната верига, той добавя следващия нуклеотид. Ако обаче е грешен нуклеотид

към нарастващия полимер, деформираната двойна спирала ще доведе до спиране на ДНК полимеразата и тя ще изхвърли новосъздадената

от мястото на полимеризация.

ДНК веригата ще влезе в екзонуклеазно място. На това място ДНК полимеразата може да отцепи последните няколко нуклеотида

към полимера. След като полимеразата премахне неправилните нуклеотиди, ДНК веригата може да се върне към мястото на полимеризация и новите нуклеотиди ще

отново. Тази способност за корекция идва с някои компромиси: използването на коригираща грешки/по-точна полимераза изисква време (компромисът е скоростта на репликация) и енергия (винаги важен разход, който трябва да се вземе предвид). Колкото по-бавно вървите, толкова по-точни можете да бъдете. Прекалено бавното движение обаче може да ви попречи да репликирате толкова бързо, колкото вашата конкуренция, така че намирането на баланса е от ключово значение.

Фигура 1. Корекцията чрез ДНК полимераза коригира грешките по време на репликацията.


Крес

Shutterstock

Кресът, деликатно листно зелено, което вероятно сте виждали в супермаркета, но не сте склонни да хвърлите в количката, е нашата топ суперхрана, която е по-добра от зелето по добра причина. В проучване, публикувано в Американското списание за клинично хранене, изследователите отбелязват, че участниците показват значително намаляване на базалното и оксидативното увреждане на ДНК, както и намален риск от рак, след като допълват диетите си само с ¾ чаша суров кресон на ден. Нещо повече, полезните промени са по-разпространени при участниците, които пушат.


14.6 Ремонт на ДНК

До края на този раздел ще можете да направите следното:

Репликацията на ДНК е много точен процес, но понякога могат да възникнат грешки, като например ДНК полимераза, която вмъква грешна база. Некоригираните грешки понякога могат да доведат до сериозни последици, като рак. Механизмите за ремонт коригират грешките. В редки случаи грешките не се коригират, което води до мутации в други случаи, ремонтните ензими сами по себе си са мутирали или са дефектни.

Повечето от грешките по време на репликацията на ДНК се коригират незабавно от способността за корекция на самата ДНК полимераза. (Фигура 14.17). При корекцията, DNA pol чете новодобавената база, преди да добави следващата, така че може да се направи корекция. Полимеразата проверява дали новодобавената основа се е сдвоила правилно с основата в нишката на шаблона. Ако е дясната основа, се добавя следващият нуклеотид. Ако е добавена неправилна база, ензимът прави разрез на фосфодиестерната връзка и освобождава грешен нуклеотид. Това се осъществява чрез 3' екзонуклеазното действие на ДНК pol. След като неправилният нуклеотид бъде отстранен, той може да бъде заменен с правилния.

Някои грешки не се коригират по време на репликацията, а вместо това се коригират след приключване на репликацията, този тип поправка е известен като поправка на несъответствие (Фигура 14.18). Специфичните възстановяващи ензими разпознават неправилно съчетания нуклеотид и отделят част от веригата, която го съдържа, изрязаният регион след това се ресинтезира. Ако несъответствието остане некоригирано, то може да доведе до по-трайни увреждания, когато несъответстващата ДНК се репликира. Как ензимите за възстановяване на несъответствието разпознават коя от двете бази е неправилната? В Е. coli, след репликация, азотната база аденин придобива метилова група, родителската ДНК верига ще има метилови групи, докато новосинтезираната верига ги няма. Така ДНК полимеразата е в състояние да отстрани погрешно вградените бази от новосинтезираната, неметилирана верига. При еукариотите механизмът не е много добре разбран, но се смята, че включва разпознаване на незапечатани прорези в новата верига, както и краткосрочно продължаващо свързване на някои от репликационните протеини с новата дъщерна верига след завършване на репликацията .

Друг тип механизъм за възстановяване, нуклеотидна ексцизия, е подобен на ремонта на несъответствие, с изключение на това, че се използва за отстраняване на повредени бази, а не на несъответстващи. Ремонтните ензими заместват анормалните бази, като правят разрез както на 3', така и на 5' края на увредената основа (Фигура 14.19). Сегментът от ДНК се отстранява и заменя с правилно сдвоените нуклеотиди чрез действието на ДНК pol. След като базите са запълнени, останалата празнина се запечатва с фосфодиестерна връзка, катализирана от ДНК лигаза. Този механизъм за възстановяване често се използва, когато излагането на UV лъчи причинява образуването на пиримидинови димери.

Добре проучен пример за грешки, които не се коригират, се наблюдава при хора, страдащи от ксеродермия пигментоза (Фигура 14.20). Засегнатите лица имат кожа, която е силно чувствителна към UV лъчите от слънцето. Когато индивидите са изложени на UV светлина, се образуват пиримидинови димери, особено тези на тимина, хората с ксеродерма пигментоза не са в състояние да поправят щетите. Те не се поправят поради дефект в ензимите за възстановяване на нуклеотидната ексцизия, докато при нормални индивиди димерите на тимина се изрязват и дефектът се коригира. Димерите на тимина изкривяват структурата на двойната спирала на ДНК и това може да причини проблеми по време на репликацията на ДНК. Хората с ксеродермия пигментоза може да имат по-висок риск от заразяване с рак на кожата, отколкото тези, които нямат това състояние.

Грешките по време на репликацията на ДНК не са единствената причина, поради която възникват мутации в ДНК. Мутации, вариации в нуклеотидната последователност на генома, също могат да възникнат поради увреждане на ДНК. Такива мутации могат да бъдат два вида: индуцирани или спонтанни. Индуцираните мутации са тези, които са резултат от излагане на химикали, UV лъчи, рентгенови лъчи или някакъв друг агент на околната среда. Спонтанните мутации възникват без никакво излагане на какъвто и да е фактор от околната среда, те са резултат от естествени реакции, протичащи в тялото.

Мутациите могат да имат широк спектър от ефекти. Точковите мутации са тези мутации, които засягат единична базова двойка. Най-честите нуклеотидни мутации са замествания, при които една база се заменя с друга. Тези замествания могат да бъдат от два вида, или преходи, или трансверсии. Преходното заместване се отнася до заместване на пурин или пиримидин с основа от същия вид, например, пурин като аденин може да бъде заменен с пурин гуанин. Трансверсионното заместване се отнася до заместване на пурин с пиримидин, или обратното, например, цитозин, пиримидин, се заменя с аденин, пурин. Някои точкови мутации не се изразяват, те са известни като тихи мутации. Безшумните мутации обикновено се дължат на заместване в третата база на кодона, която често представлява същата аминокиселина като оригиналния кодон. Други точкови мутации могат да доведат до замяна на една аминокиселина с друга, което може да промени функцията на протеина. Точковите мутации, които генерират стоп кодон, могат да прекратят протеина рано.

Някои мутации могат да доведат до увеличаване на броя на копията на същия кодон. Те се наричат ​​тринуклеотидни повторни разширения и водят до повтарящи се региони на една и съща аминокиселина. Мутациите могат също да бъдат резултат от добавяне на база, известно като вмъкване, или отстраняване на база, известно също като делеция. Ако вмъкването или изтриването води до промяна на транслационната рамка за четене (мутация с изместване на рамката), полученият протеин обикновено е нефункционален. Понякога парче ДНК от една хромозома може да бъде преместено в друга хромозома или в друг регион на същата хромозома, това е известно също като транслокация. Тези типове мутации са показани на Фигура 14.21.

Визуална връзка

Мутация с изместване на рамката, която води до вмъкване на три нуклеотида, често е по-малко вредна от мутация, която води до вмъкване на един нуклеотид. Защо?

Известно е, че мутациите в гените за възстановяване причиняват рак. Много мутирали гени за възстановяване са замесени в определени форми на рак на панкреаса, рак на дебелото черво и колоректален рак. Мутациите могат да засегнат както соматичните клетки, така и зародишните клетки. Ако много мутации се натрупват в соматична клетка, те могат да доведат до проблеми като неконтролираното клетъчно делене, наблюдавано при рак. Ако се случи мутация в зародишните клетки, мутацията ще бъде предадена на следващото поколение, както в случая на хемофилия и ксеродерма пигментоза.

Като сътрудник на Amazon ние печелим от отговарящи на условията покупки.

Искате ли да цитирате, споделите или промените тази книга? Тази книга е Creative Commons Attribution License 4.0 и трябва да приписвате OpenStax.

    Ако разпространявате цялата или част от тази книга в печатен формат, тогава трябва да включите на всяка физическа страница следното приписване:

  • Използвайте информацията по-долу, за да генерирате цитат. Препоръчваме да използвате инструмент за цитиране като този.
    • Автори: Мери Ан Кларк, Матю Дъглас, Юнг Чой
    • Издател/уебсайт: OpenStax
    • Заглавие на книгата: Биология 2д
    • Дата на публикуване: 28 март 2018 г
    • Местоположение: Хюстън, Тексас
    • URL адрес на книгата: https://openstax.org/books/biology-2e/pages/1-introduction
    • URL адрес на секция: https://openstax.org/books/biology-2e/pages/14-6-dna-repair

    © 7 януари 2021 г. OpenStax. Съдържанието на учебници, произведено от OpenStax, е лицензирано под лиценз Creative Commons Attribution License 4.0. Името на OpenStax, логото на OpenStax, кориците на книгите на OpenStax, името на OpenStax CNX и логото на OpenStax CNX не са предмет на лиценза Creative Commons и не могат да бъдат възпроизвеждани без предварителното и изрично писмено съгласие на университета Rice.


    Art Connection

    Мутациите могат да доведат до промени в протеиновата последователност, кодирана от ДНК.

    Мутация с изместване на рамката, която води до вмъкване на три нуклеотида, често е по-малко вредна от мутация, която води до вмъкване на един нуклеотид. Защо?

    Известно е, че мутациите в гените за възстановяване причиняват рак. Много мутирали гени за възстановяване са замесени в определени форми на рак на панкреаса, рак на дебелото черво и колоректален рак. Мутациите могат да засегнат както соматичните клетки, така и зародишните клетки. Ако много мутации се натрупват в соматична клетка, те могат да доведат до проблеми като неконтролираното клетъчно делене, наблюдавано при рак. Ако се случи мутация в зародишните клетки, мутацията ще бъде предадена на следващото поколение, както в случая на хемофилия и ксеродерма пигментоза.


    Как нашите клетки възстановяват увредената си ДНК

    Ново изследване показва, че някои по-рано пренебрегвани молекули в клетките на тялото играят ключова роля за възстановяването на увредената ДНК.

    Пренебрегваната молекула се нарича хистон 1 (H1) и досега е описвана главно като молекула, която помага да се организира ДНК в клетките. Но ново проучване предполага, че H1 също играе важна роля в възстановяването на ДНК.

    Новото откритие, според учените зад новите резултати, може да ни доведе до по-добро разбиране на това как се развива ракът на първо място.

    "Ракът се характеризира като заболяване, което причинява увреждане на ДНК. Следователно H1 очевидно играе важна роля в защитата срещу рак, тъй като е ключов за набирането на възстановителни протеини, които поправят тези щети," казва съавторът професор Нилс Мейланд от Центъра за изследване на протеини на Фондация Novo Nordisk в Университета в Копенхаген, Дания.

    &ldquoТова, че H1 играе такава централна роля в такъв важен механизъм, е напълно ново познание. Това също така означава, че други изследователи вероятно ще започнат да обръщат много повече внимание на H1", казва той.

    Колега: вълнуващи резултати

    Доцент Claus Storgaard Sørensen, изследовател в Центъра за биотехнологични изследвания и иновации към Университета в Копенхаген, е прочел новото проучване и казва, че резултатите са вълнуващи.

    Самият той не е участвал в изследването, но е развълнуван, че Мейланд и колегите му са открили функцията на H1, която до този момент е била толкова трудна за разбиране.

    Sørensen е особено развълнуван от откриването на нов механизъм, който регулира възстановяването на ДНК и който играе важна биологична роля в имунната система.

    "Ако трябва да кажа кое според мен е най-вълнуващото откритие, то това е то. Изследователите са допринесли значително за нашето разбиране за това как възстановителният протеин 53BP1 се набира в области на увредена ДНК,&rdquo казва Sørensen.

    &ldquoВ същото време 53BP1 е [показано] много важен фактор за имунната система. Ще бъде интересно да се види дали ще последват някакви големи открития в тази посока", казва той.

    ДНК се уврежда до 100 000 пъти на ден

    Във всяка клетка на тялото ДНК търпи увреждане между 50 000 и 100 000 пъти на ден. Това се случва, когато градивните блокове на ДНК се разменят или променят, или когато едната или двете вериги на ДНК са разкъсани.

    Когато настъпи увреждане, клетката изпраща възстановителни протеини на мястото, за да го разреши бързо. В процеса на самовъзстановяване той може да бъде унищожен или превърнат в ракова клетка.

    От известно време учените знаят, че протеинът убиквитин играе важна роля в набирането на възстановителни протеини. Но досега те не знаеха как всъщност убиквитинът поправя увредената ДНК или как е регулирана системата за възстановяване.

    Новото изследване откри, че убиквитинът се намира в молекулата H1, близо до увредената ДНК. Когато е необходимо, H1 е наблизо, за да помогне за набиране на протеини за възстановяване директно на увреденото място.

    &ldquoПо-рано беше показано, че убиквитинът седи върху хистоните в близост до увредената ДНК, но ние винаги сме вярвали, че това е един от четирите основни хистона, които участват [в възстановяването на увредена ДНК],&rdquo казва Мейланд.

    &ldquoСега се оказва доста изненадващо, че убиквитинът първо се отлага върху допълнителния хистон, H1,” казва той.

    Множество допълнителни изследвания

    Майланд може да види два основни обратни резултата от новите резултати.

    Първо, новите резултати са важна част от пъзела, когато става въпрос за разбиране на клетъчните механизми, които обясняват как тялото възстановява увредената ДНК и как възниква ракът на първо място. В крайна сметка това може да доведе до превантивни лечения, които са насочени към този ремонтен процес.

    Второ, H1 може да има много други неоткрити функции. Набирането на възстановителни протеини е потенциално само едно от многото.

    " Мисля, че тук има много за изследване. Това е като отваряне на врата към почти непозната досега земя, пълна с нови знания,&rdquo казва Мейланд.


    Биология 171

    До края на този раздел ще можете да направите следното:

    Репликацията на ДНК е много точен процес, но понякога могат да възникнат грешки, като например ДНК полимераза, която вмъква грешна база. Некоригираните грешки понякога могат да доведат до сериозни последици, като рак. Механизмите за ремонт коригират грешките. В редки случаи грешките не се коригират, което води до мутации в други случаи, ремонтните ензими сами по себе си са мутирали или са дефектни.

    Повечето от грешките по време на репликацията на ДНК се коригират незабавно от способността за корекция на самата ДНК полимераза. ((Фигура)). При корекцията, DNA pol чете новодобавената база, преди да добави следващата, така че може да се направи корекция. Полимеразата проверява дали новодобавената основа се е сдвоила правилно с основата в нишката на шаблона. Ако е дясната основа, се добавя следващият нуклеотид. Ако е добавена неправилна база, ензимът прави разрез на фосфодиестерната връзка и освобождава грешен нуклеотид. Това се осъществява чрез 3′ екзонуклеазното действие на ДНК pol. След като неправилният нуклеотид бъде отстранен, той може да бъде заменен с правилния.


    Някои грешки не се коригират по време на репликацията, но вместо това се коригират след приключване на репликацията, този тип поправка е известен като поправка на несъответствие ((Фигура)). Специфичните възстановяващи ензими разпознават неправилно съчетания нуклеотид и отделят част от веригата, която го съдържа, изрязаният регион след това се ресинтезира. Ако несъответствието остане некоригирано, то може да доведе до по-трайни увреждания, когато несъответстващата ДНК се репликира. Как ензимите за възстановяване на несъответствието разпознават коя от двете бази е неправилната? В Е. coli, след репликация, азотната база аденин придобива метилова група, родителската ДНК верига ще има метилови групи, докато новосинтезираната верига ги няма. Така ДНК полимеразата е в състояние да отстрани погрешно вградените бази от новосинтезираната, неметилирана верига. При еукариотите механизмът не е много добре разбран, но се смята, че включва разпознаване на незапечатани прорези в новата верига, както и краткосрочно продължаващо свързване на някои от репликационните протеини с новата дъщерна верига след завършване на репликацията .


    Друг тип механизъм за възстановяване, нуклеотидна ексцизия, е подобен на ремонта на несъответствие, с изключение на това, че се използва за отстраняване на повредени бази, а не на несъответстващи. Ремонтните ензими заместват анормалните бази, като правят разрез на двата края на 3′ и 5′ на повредената основа ((Фигура)). Сегментът от ДНК се отстранява и заменя с правилно сдвоените нуклеотиди чрез действието на ДНК pol. След като базите са запълнени, останалата празнина се запечатва с фосфодиестерна връзка, катализирана от ДНК лигаза. Този механизъм за възстановяване често се използва, когато излагането на UV лъчи причинява образуването на пиримидинови димери.


    Добре проучен пример за грешки, които не са коригирани, се наблюдава при хора, страдащи от ксеродермия пигментоза ((Фигура)). Засегнатите лица имат кожа, която е силно чувствителна към UV лъчите от слънцето. Когато индивидите са изложени на UV светлина, се образуват пиримидинови димери, особено тези на тимина, хората с ксеродерма пигментоза не са в състояние да поправят щетите. Те не се поправят поради дефект в ензимите за възстановяване на нуклеотидната ексцизия, докато при нормални индивиди димерите на тимина се изрязват и дефектът се коригира. Димерите на тимина изкривяват структурата на двойната спирала на ДНК и това може да причини проблеми по време на репликацията на ДНК. Хората с ксеродермия пигментоза може да имат по-висок риск от заразяване с рак на кожата, отколкото тези, които нямат това състояние.


    Грешките по време на репликацията на ДНК не са единствената причина, поради която възникват мутации в ДНК. Мутации, вариации в нуклеотидната последователност на генома, също могат да възникнат поради увреждане на ДНК. Такива мутации могат да бъдат два вида: индуцирани или спонтанни. Индуцираните мутации са тези, които са резултат от излагане на химикали, UV лъчи, рентгенови лъчи или някакъв друг агент на околната среда. Спонтанните мутации възникват без никакво излагане на какъвто и да е фактор от околната среда, те са резултат от естествени реакции, протичащи в тялото.

    Мутациите могат да имат широк спектър от ефекти. Точковите мутации са тези мутации, които засягат единична базова двойка. Най-честите нуклеотидни мутации са замествания, при които една база се заменя с друга. Тези замествания могат да бъдат от два вида, или преходи, или трансверсии. Преходното заместване се отнася до заместване на пурин или пиримидин с основа от същия вид, например, пурин като аденин може да бъде заменен с пурин гуанин. Трансверсионното заместване се отнася до заместване на пурин с пиримидин, или обратното, например, цитозин, пиримидин, се заменя с аденин, пурин. Някои точкови мутации не се изразяват, те са известни като тихи мутации. Безшумните мутации обикновено се дължат на заместване в третата база на кодона, която често представлява същата аминокиселина като оригиналния кодон. Други точкови мутации могат да доведат до замяна на една аминокиселина с друга, което може да промени функцията на протеина. Точковите мутации, които генерират стоп кодон, могат да прекратят протеина рано.

    Някои мутации могат да доведат до увеличаване на броя на копията на същия кодон. Те се наричат ​​тринуклеотидни повторни разширения и водят до повтарящи се региони на една и съща аминокиселина. Мутациите могат също да бъдат резултат от добавяне на база, известно като вмъкване, или отстраняване на база, известно също като делеция. Ако вмъкването или изтриването води до промяна на транслационната рамка за четене (мутация с изместване на рамката), полученият протеин обикновено е нефункционален. Понякога парче ДНК от една хромозома може да бъде преместено в друга хромозома или в друг регион на същата хромозома, това е известно също като транслокация. Тези типове мутации са показани на (Фигура).


    Мутация с изместване на рамката, която води до вмъкване на три нуклеотида, често е по-малко вредна от мутация, която води до вмъкване на един нуклеотид. Защо?

    Известно е, че мутациите в гените за възстановяване причиняват рак. Много мутирали гени за възстановяване са замесени в определени форми на рак на панкреаса, рак на дебелото черво и колоректален рак. Мутациите могат да засегнат както соматичните клетки, така и зародишните клетки. Ако много мутации се натрупват в соматична клетка, те могат да доведат до проблеми като неконтролираното клетъчно делене, наблюдавано при рак. Ако се случи мутация в зародишните клетки, мутацията ще бъде предадена на следващото поколение, както в случая на хемофилия и ксеродерма пигментоза.

    Резюме на раздел

    ДНК полимеразата може да направи грешки при добавяне на нуклеотиди. Той редактира ДНК, като коригира всяка новодобавена база. Неправилните основи се отстраняват и заменят с правилната основа, преди да се пристъпи към удължаване. Повечето грешки се коригират по време на репликацията, въпреки че когато това не се случи, се използва механизмът за поправяне на несъответствия. Ензимите за възстановяване на несъответствие разпознават погрешно вградената база и я изрязват от ДНК, като я заменят с правилната база. При още един вид възстановяване, ремонт с изрязване на нуклеотиди, увредената база се отстранява заедно с няколко бази на края 5′ и 3′ и те се заменят чрез копиране на шаблона с помощта на ДНК полимераза. Краищата на новосинтезирания фрагмент са прикрепени към останалата част от ДНК с помощта на ДНК лигаза, която създава фосфодиестерна връзка.

    Повечето грешки се коригират и ако не са, те могат да доведат до мутация, дефинирана като постоянна промяна в последователността на ДНК. Мутациите могат да бъдат от много видове, като заместване, делеция, вмъкване и тринуклеотидни повторни разширения. Мутациите в гените за възстановяване могат да доведат до сериозни последици като рак. Мутациите могат да бъдат предизвикани или да възникнат спонтанно.

    Арт връзки

    (Фигура) Мутация с изместване на рамката, която води до вмъкване на три нуклеотида, често е по-малко вредна от мутация, която води до вмъкване на един нуклеотид. Защо?

    (Фигура) Ако се добавят три нуклеотида, една допълнителна аминокиселина ще бъде включена в протеиновата верига, но рамката на четене няма да се измести.

    Безплатен отговор

    Каква е последицата от мутация на ензим за възстановяване на несъответствие? Как това ще повлияе на функцията на ген?

    Мутациите не се поправят, както в случая на ксеродерма пигментоза. Генната функция може да бъде засегната или да не бъде изразена.

    Геномът на възрастен с история на тен е секвениран. Началото на протеин-кодираща област на неговата ДНК гласи ATGGGGATATGGCAT. Ако протеин-кодиращият регион на здрав възрастен чете ATGGGGATATGAGCAT, идентифицирайте мястото и вида на мутацията.

    Това е мутация с изместване на рамката с изтриване на "А" в 12-та позиция на кодиращия регион.

    Терминологичен речник


    71 Ремонт на ДНК

    До края на този раздел ще можете да направите следното:

    Репликацията на ДНК е много точен процес, но понякога могат да възникнат грешки, като например ДНК полимераза, която вмъква грешна база. Некоригираните грешки понякога могат да доведат до сериозни последици, като рак. Механизмите за ремонт коригират грешките. В редки случаи грешките не се коригират, което води до мутации в други случаи, ремонтните ензими сами по себе си са мутирали или са дефектни.

    Повечето от грешките по време на репликацията на ДНК се коригират незабавно от способността за корекция на самата ДНК полимераза. ((Фигура)). При корекцията, DNA pol чете новодобавената база, преди да добави следващата, така че може да се направи корекция. Полимеразата проверява дали новодобавената основа се е сдвоила правилно с основата в нишката на шаблона. Ако е дясната основа, се добавя следващият нуклеотид. Ако е добавена неправилна база, ензимът прави разрез на фосфодиестерната връзка и освобождава грешен нуклеотид. Това се осъществява чрез 3′ екзонуклеазното действие на ДНК pol. След като неправилният нуклеотид бъде отстранен, той може да бъде заменен с правилния.


    Някои грешки не се коригират по време на репликацията, но вместо това се коригират след приключване на репликацията, този тип поправка е известен като поправка на несъответствие ((Фигура)). Специфичните възстановяващи ензими разпознават неправилно съчетания нуклеотид и отделят част от веригата, която го съдържа, изрязаният регион след това се ресинтезира. Ако несъответствието остане некоригирано, то може да доведе до по-трайни увреждания, когато несъответстващата ДНК се репликира. Как ензимите за възстановяване на несъответствието разпознават коя от двете бази е неправилната? В Е. coli, след репликация, азотната база аденин придобива метилова група, родителската ДНК верига ще има метилови групи, докато новосинтезираната верига ги няма. Така ДНК полимеразата е в състояние да отстрани погрешно вградените бази от новосинтезираната, неметилирана верига. При еукариотите механизмът не е много добре разбран, но се смята, че включва разпознаване на незапечатани прорези в новата верига, както и краткосрочно продължаващо свързване на някои от репликационните протеини с новата дъщерна верига след завършване на репликацията .


    Друг тип механизъм за възстановяване, нуклеотидна ексцизия, е подобен на ремонта на несъответствие, с изключение на това, че се използва за отстраняване на повредени бази, а не на несъответстващи. Ремонтните ензими заместват анормалните бази, като правят разрез на двата края на 3′ и 5′ на повредената основа ((Фигура)). Сегментът от ДНК се отстранява и заменя с правилно сдвоените нуклеотиди чрез действието на ДНК pol. След като базите са запълнени, останалата празнина се запечатва с фосфодиестерна връзка, катализирана от ДНК лигаза. Този механизъм за възстановяване често се използва, когато излагането на UV лъчи причинява образуването на пиримидинови димери.


    Добре проучен пример за грешки, които не са коригирани, се наблюдава при хора, страдащи от ксеродермия пигментоза ((Фигура)). Засегнатите лица имат кожа, която е силно чувствителна към UV лъчите от слънцето. Когато индивидите са изложени на UV светлина, се образуват пиримидинови димери, особено тези на тимина, хората с ксеродерма пигментоза не са в състояние да поправят щетите. Те не се поправят поради дефект в ензимите за възстановяване на нуклеотидната ексцизия, докато при нормални индивиди димерите на тимина се изрязват и дефектът се коригира. Димерите на тимина изкривяват структурата на двойната спирала на ДНК и това може да причини проблеми по време на репликацията на ДНК. Хората с ксеродермия пигментоза може да имат по-висок риск от заразяване с рак на кожата, отколкото тези, които нямат това състояние.


    Грешките по време на репликацията на ДНК не са единствената причина, поради която възникват мутации в ДНК. Мутации, вариации в нуклеотидната последователност на генома, също могат да възникнат поради увреждане на ДНК. Такива мутации могат да бъдат два вида: индуцирани или спонтанни. Индуцираните мутации са тези, които са резултат от излагане на химикали, UV лъчи, рентгенови лъчи или някакъв друг агент на околната среда. Спонтанните мутации възникват без никакво излагане на какъвто и да е фактор от околната среда, те са резултат от естествени реакции, протичащи в тялото.

    Мутациите могат да имат широк спектър от ефекти. Точковите мутации са тези мутации, които засягат единична базова двойка. Най-честите нуклеотидни мутации са замествания, при които една база се заменя с друга. Тези замествания могат да бъдат от два вида, или преходи, или трансверсии. Преходното заместване се отнася до заместване на пурин или пиримидин с основа от същия вид, например, пурин като аденин може да бъде заменен с пурин гуанин. Трансверсионното заместване се отнася до заместване на пурин с пиримидин, или обратното, например, цитозин, пиримидин, се заменя с аденин, пурин. Някои точкови мутации не се изразяват, те са известни като тихи мутации. Безшумните мутации обикновено се дължат на заместване в третата база на кодона, която често представлява същата аминокиселина като оригиналния кодон. Други точкови мутации могат да доведат до замяна на една аминокиселина с друга, което може да промени функцията на протеина. Точковите мутации, които генерират стоп кодон, могат да прекратят протеина рано.

    Някои мутации могат да доведат до увеличаване на броя на копията на същия кодон. Те се наричат ​​тринуклеотидни повторни разширения и водят до повтарящи се региони на една и съща аминокиселина. Мутациите могат също да бъдат резултат от добавяне на база, известно като вмъкване, или отстраняване на база, известно също като делеция. Ако вмъкването или изтриването води до промяна на транслационната рамка за четене (мутация с изместване на рамката), полученият протеин обикновено е нефункционален. Понякога парче ДНК от една хромозома може да бъде преместено в друга хромозома или в друг регион на същата хромозома, това е известно също като транслокация. Тези типове мутации са показани на (Фигура).


    Мутация с изместване на рамката, която води до вмъкване на три нуклеотида, често е по-малко вредна от мутация, която води до вмъкване на един нуклеотид. Защо?

    Известно е, че мутациите в гените за възстановяване причиняват рак. Много мутирали гени за възстановяване са замесени в определени форми на рак на панкреаса, рак на дебелото черво и колоректален рак. Мутациите могат да засегнат както соматичните клетки, така и зародишните клетки. Ако много мутации се натрупват в соматична клетка, те могат да доведат до проблеми като неконтролираното клетъчно делене, наблюдавано при рак. Ако се случи мутация в зародишните клетки, мутацията ще бъде предадена на следващото поколение, както в случая на хемофилия и ксеродерма пигментоза.

    Резюме на раздел

    ДНК полимеразата може да направи грешки при добавяне на нуклеотиди. Той редактира ДНК, като коригира всяка новодобавена база. Неправилните основи се отстраняват и заменят с правилната основа, преди да се пристъпи към удължаване. Повечето грешки се коригират по време на репликацията, въпреки че когато това не се случи, се използва механизмът за поправяне на несъответствия. Ензимите за възстановяване на несъответствие разпознават погрешно вградената база и я изрязват от ДНК, като я заменят с правилната база. При още един вид възстановяване, ремонт с изрязване на нуклеотиди, увредената база се отстранява заедно с няколко бази на края 5′ и 3′ и те се заменят чрез копиране на шаблона с помощта на ДНК полимераза. Краищата на новосинтезирания фрагмент са прикрепени към останалата част от ДНК с помощта на ДНК лигаза, която създава фосфодиестерна връзка.

    Повечето грешки се коригират и ако не са, те могат да доведат до мутация, дефинирана като постоянна промяна в последователността на ДНК. Мутациите могат да бъдат от много видове, като заместване, делеция, вмъкване и тринуклеотидни повторни разширения. Мутациите в гените за възстановяване могат да доведат до сериозни последици като рак. Мутациите могат да бъдат предизвикани или да възникнат спонтанно.

    Въпроси за визуална връзка

    (Фигура) Мутация с изместване на рамката, която води до вмъкване на три нуклеотида, често е по-малко вредна от мутация, която води до вмъкване на един нуклеотид. Защо?

    (Фигура) Ако се добавят три нуклеотида, една допълнителна аминокиселина ще бъде включена в протеиновата верига, но рамката на четене няма да се измести.

    Въпроси за преглед

    По време на корекция кой от следните ензими разчита ДНК?

    Първоначалният механизъм за поправяне на нуклеотидни грешки в ДНК е ________.

    1. ремонт на несъответствие
    2. Коректура на ДНК полимераза
    3. нуклеотидна ексцизионна репарация
    4. тиминови димери

    Учен създава ларви на плодови мухи с мутация, която елиминира екзонуклеазната функция на ДНК pol III. Кое предсказание за мутационния товар при възрастните плодови мухи е най-вероятно да бъде правилно?

    1. Възрастните с мутация на ДНК pol III ще имат значително повече мутации от средното.
    2. Възрастните с мутация на ДНК pol III ще имат малко повече мутации от средното.
    3. Възрастните с мутация на ДНК pol III ще имат същия брой мутации като средния.
    4. Възрастните с мутация на ДНК pol III ще имат по-малко мутации от средното.

    Въпроси за критично мислене

    Каква е последицата от мутация на ензим за възстановяване на несъответствие? Как това ще повлияе на функцията на ген?

    Мутациите не се поправят, както в случая на ксеродерма пигментоза. Генната функция може да бъде засегната или да не бъде изразена.

    Геномът на възрастен с история на тен е секвениран. Началото на протеин-кодираща област на неговата ДНК гласи ATGGGGATATGGCAT. Ако протеин-кодиращият регион на здрав възрастен чете ATGGGGATATGAGCAT, идентифицирайте мястото и вида на мутацията.

    Това е мутация с изместване на рамката с изтриване на "А" в 12-та позиция на кодиращия регион.

    Терминологичен речник


    Art Connection

    Мутациите могат да доведат до промени в протеиновата последователност, кодирана от ДНК.

    Мутация с изместване на рамката, която води до вмъкване на три нуклеотида, често е по-малко вредна от мутация, която води до вмъкване на един нуклеотид. Защо?

    Известно е, че мутациите в гените за възстановяване причиняват рак. Много мутирали гени за възстановяване са замесени в определени форми на рак на панкреаса, рак на дебелото черво и колоректален рак. Мутациите могат да засегнат както соматичните клетки, така и зародишните клетки. Ако много мутации се натрупват в соматична клетка, те могат да доведат до проблеми като неконтролираното клетъчно делене, наблюдавано при рак. Ако се случи мутация в зародишните клетки, мутацията ще бъде предадена на следващото поколение, както в случая на хемофилия и ксеродерма пигментоза.


    Безплатен отговор

    Каква е последицата от мутация на ензим за възстановяване на несъответствие? Как това ще повлияе на функцията на ген?

    Мутациите не се поправят, както в случая на ксеродерма пигментоза. Генната функция може да бъде засегната или да не бъде изразена.

    Геномът на възрастен с история на тен е секвениран. Началото на протеин-кодираща област на неговата ДНК гласи ATGGGGATATGGCAT. Ако протеин-кодиращият регион на здрав възрастен чете ATGGGGATATGAGCAT, идентифицирайте мястото и вида на мутацията.

    Това е мутация с изместване на рамката с изтриване на "А" в 12-та позиция на кодиращия регион.