Информация

Има ли връзка между мелатонина, норепинефрина и депресията при хората?

Има ли връзка между мелатонина, норепинефрина и депресията при хората?


We are searching data for your request:

Forums and discussions:
Manuals and reference books:
Data from registers:
Wait the end of the search in all databases.
Upon completion, a link will appear to access the found materials.

Чета брошура за мелатонина, публикувана през 1996 г., озаглавена "Мелатонин и биологичният часовник". Този конкретен параграф привлече вниманието ми и бих искал да разбера по-добре какво означава:

Изискването за непокътната функция на бета-рецептора за синтеза на мелатонин и стимулиращият ефект на норепинефрин върху синтеза и освобождаването на мелатонин сочат теоретична връзка на мелатонина с депресията.

Гледах биосинтеза на метаболизма на норепинефрин и триптофан и не виждам как са свързани двата цикъла. Има ли връзка между норепинефриновата система и синтеза на мелатонин при хората?


Този отговор се отнася до въпроса ви за връзката между норепинефрин и мелатонин, но нямам какво да кажа за депресията.

При гръбначните, връзката между норепинефрин (NE) и мелатонин се крие в регулирането на биосинтетичния път на мелатонин.

Арилалкамин N-ацетилтрансфераза (AANAT) е ензим в биосинтетичния път за мелатонин и контролира дневния ритъм на производство на мелатонин в епифизната жлеза. NE се освобождава като невротрансмитер от неврони, инервиращи епифизната жлеза, и които сами по себе си се регулират от циркадния пейсмейкър на хипоталамуса. Един от ефектите на NE върху епифизната жлеза е да се повиши транскрипцията на AANAT гена чрез адренорецептори и нивата на cAMP.

Документът, цитиран по-долу, описва този и други подходящи дневни ритми във вискача, гризач от семейство чинчила. Това животно е избрано, защото има интересен дневен модел на поведение с два видими пика в биосинтеза на мелатонин. Това е добра отправна точка за по-нататъшни изследвания в литературата по тази тема.

Calderon, C et al. (2008) Ежедневни ритми на норепинефрин, β1-адренорецепторна иРНК, серотонин, арилалкиламин N-ацетилтрансферазна иРНК, арилалкиламин N-ацетилтрансфераза и хидроксииндол-О-метилтрансферазна активност и мелатонин в пивинисалния гланд. Изследване на биологичния ритъм 39: 93-107


Серотонин, инхибиране и негативно настроение

Павловските прогнози за бъдещи аверсивни резултати водят до поведенческо инхибиране, потискане и отдръпване. Има значителни доказателства за участието на серотонина както в научаването на тези прогнози, така и в инхибиторните последици, които произтичат, макар и по-малко за причинно-следствена връзка между двете. В контекста на силно опростен модел на вериги от афективно заредени мисли, ние интерпретираме комбинираните ефекти на серотонина по отношение на подрязването на дърво от възможни решения (т.е. елиминиране на онези избори, които имат ниски или отрицателни очаквани резултати). Ние показваме как спад в поведенческото инхибиране, предполагаемо резултат от експериментално или психиатрично повлиян спад на серотонина, може да доведе до неочаквано големи негативни грешки при прогнозиране и значителна отвратителна промяна в статистиката за подсилване. Предлагаме тълкуване на това откритие, което помага да се разтвори очевидното противоречие между факта, че инхибирането на обратното захващане на серотонин е лечението на депресия от първа линия, въпреки че самият серотонин е най-силно свързан с аверсивните, а не с апетитните резултати и прогнози.

Изявление за конфликт на интереси

Конкурентни интереси. Авторите декларират, че не съществуват конкуриращи се интереси.

Фигури

Фигура 1. Марковски модели на мисълта

Фигура 1. Марковски модели на мисълта

Абстрактното пространство на състоянията е разделено на четирите...

Фигура 2. Вероятност за продължаване на влака...

Фигура 2. Вероятност за продължаване на поредицата от мисли

За ценности V ( с )…

Фигура 3. Учене с поведенческо инхибиране

Фигура 3. Учене с поведенческо инхибиране

(A,B) С α 5HT = 0, за един конкретен...

Фигура 4. Намалено инхибиране

Фигура 4. Намалено инхибиране

Тези графики показват статистически данни за ефекта от ученето V стойности…

Фигура 5. Отклонение в търсенето и изтеглянето на награда

Фигура 5. Отклонение в търсенето и изтеглянето на награда

И двата парцела са в същата форма като...

И двата графика са в същата форма като фигура 4А, показваща процента полезност в сравнение със стандартния случай на обучение α 5HT = 20, като функция на α 5HT (удебелена синя крива е точно тази на фигура 4А). (A) Като се има предвид зависимо от настроението пристрастие към изходното състояние, с , сюжетите показват последствията от различни стойности на β. Отрицателно β, в полза на състояния с ниска стойност, води до значително отрицателни средни резултати. (B) Инструменталният контрол на избора на действие, предполагаем модел на допаминергични ефекти, също може или да изостри, или да подобри резултатите, в зависимост от стойността на параметъра θ управлява softmax избор на действия.

ВЪГЛЕХИДРАТИ

Въглехидратите са естествено срещащи се полизахариди и играят важна роля в структурата и функцията на организма. Установено е, че при висшите организми (човешките) те влияят на настроението и поведението. Яденето на храна, която е богата на въглехидрати, предизвиква освобождаването на инсулин в тялото. Инсулинът помага на кръвната захар да влезе в клетките, където може да се използва за енергия и едновременно с това предизвиква навлизането на триптофан в мозъка. Триптофанът в мозъка влияе върху нивата на невротрансмитерите.

Консумацията на диети с ниско съдържание на въглехидрати има тенденция да ускорява депресията, тъй като производството на мозъчни химикали серотонин и триптофан, които насърчават усещането за благополучие, се задейства от храни, богати на въглехидрати. Предполага се, че храни с нисък гликемичен индекс (GI), като някои плодове и зеленчуци, пълнозърнести храни, тестени изделия и др., са по-склонни да осигурят умерен, но траен ефект върху химията на мозъка, настроението и енергийното ниво, отколкото храните с висок GI - предимно сладкиши - които са склонни да осигуряват незабавно, но временно облекчение.


Физическите упражнения като синхронизатор на циркадната система

Противно на светлината, механизмите, участващи в синхронизирането чрез нефотични времеви знаци, като физическо упражнение, са по-малко разбрани. През последните години има нарастващ интерес към физическите упражнения като нефотичен сигнал за увличане на циркадния часовник на човека. В допълнение към ясните си ползи за здравето, физическите упражнения са предпочитан метод пред фармацевтичните интервенции за синхронизиране на циркадната система. При определени условия, планираните физически упражнения значително забавят фазата на човешкия циркадния пейсмейкър [8-10], което може да помогне за улесняване на циркадната адаптация към графици, изискващи забавяне на цикъла сън-събуждане, като например при работа на смени по посока на часовниковата стрелка [11, 12 ]. В допълнение, някои проучвания показват, че физическото упражнение може да ускори повторното увличане на човешкия ритъм сън-събуждане към остро изместен цикъл сън-събуждане [13, 14], подкрепяйки приложението му като лечение за несъответствия на циркадния ритъм в резултат на струя закъснение или работа на смени като пример.

Проучванията при животни показват, че енергичното упражнение за бягане с колело, дори когато е непланирано, предотвратява загубата на ритмичност при плъхове, поддържани при постоянна светлина (състояние, което предизвиква аритмичност при този вид) и ускорява появата на циркадния модел при аритмични животни, преместени на слаба светлина . Физическите упражнения насърчават по-силно свързване в мултиосцилаторната циркадна система [15]. Освен това при някои дневни видове гризачи като напр Octodon degus и Arvicanthis niloticus, наличието на колело в клетката може да предизвика фазова инверсия, от дневно към нощно поведение. Механизмът, чрез който физическите упражнения предизвикват нощна журналистика, трябва да бъде разположен надолу по течението от часовника [16-18].

Ефектите от физическите упражнения върху циркадната система обаче изискват средно- и дългосрочно многократно обучение. В пионерско проучване, Van Someren et al. [19] прилага 3-месечна програма за обучение на здрави възрастни мъже. Той съобщи, че фитнес тренировките предизвикват значително намаляване на фрагментацията на техния ритъм на фазата на почивка. Фрагментираните ритми са характеристики на стареенето и невродегенеративните заболявания като болести на Алцхаймер или Паркинсон, така че планираните физически упражнения могат да се използват за подобряване на някои негативни симптоми, свързани с тези инвалидизиращи състояния [20].

Действителната полезност на физическите упражнения като хронобиотик при хората все още е неясна и резултатите са противоречиви. Една от причините е, че проучванията, изследващи ефектите от упражненията върху циркадната ритмичност, са възпрепятствани от липсата на контрол за конкуриращи се zeitgeber, като лек и атлетичен статус (заседнали индивиди за олимпийски спортисти) [21]. Всъщност има доклади, показващи, че амплитудите на ритъма на физически здрави субекти са склонни да са по-високи, отколкото при негодни индивиди [22]. Следователно е необходимо стандартизиране на тези фактори, преди да може да се направи твърдо заключение относно ефектите от упражненията върху човешкия циркад система. Въпреки това има все повече доказателства, че физическите упражнения с различна продължителност и интензивност могат да причинят фазови измествания, които са независими от тези, произведени от светлина [11].

В обобщение, прегледът на препратките относно графиците за почивка и физически упражнения предполага, че комбинация от двете може да се използва за потенцииране на увличането на циркадната система. Графиците за почивка сами по себе си могат да увлекат SCN, но в много тесен диапазон от периоди около 24 часа. Физическите упражнения могат да предизвикат по-големи ефекти и, като следствие, могат да разширят този диапазон. Въпреки това, фактът, че само някои слепи хора, без циркадна фоторецепция, остават увлечени за 24 часа, предполага, че нефотичните сигнали, включително физическата активност, трябва да се разглеждат като слаби zeitgeber в сравнение с цикъла светлина-тъмнина [23].


Ненормална психика, глава 7

Две диагнози, които трябва да имате предвид:
Голямо депресивно разстройство (критерии 1 и 2 са изпълнени)
Дистимично разстройство (симптомите са "леки, но не хронични", депресията е по-продължителна, но по-малко инвалидизираща, постоянни симптоми в продължение на поне две години)

Изследванията с близнаци показват силен генетичен компонент
Проучванията за осиновяване също са замесили генетичен фактор в случаите на тежка униполярна депресия
Използвайки техники от областта на молекулярната биология, изследователите са открили доказателства, че униполярната депресия може да е свързана със специфични гени

Невротрансмитери: серотонин и норепинефрин (ниски нива)

Връзка между депресията и скръбта:
Когато любим човек умре, започва несъзнателен процес и скърбящият се връща към устната фаза и преживява интроекция - насочване на чувствата към любимия човек върху себе си. За повечето хора интроекцията е временна и за някои скръбта се влошава с времето, ако скръбта е тежка и води до дълготрайна депресия
Хората с орални проблеми са изложени на по-голям риск от развитие на депресия
По-новите психоаналитици предполагат, че депресията възниква, когато връзките на хората ги карат да се чувстват несигурни и несигурни

Силни страни: Проучванията предлагат обща подкрепа за психодинамичната идея, че депресията може да бъде предизвикана от голяма загуба (напр. анаклитична депресия)
Изследванията също така показват, че хората, чиито нужди от детството са били неправилно задоволени, са по-склонни да изпаднат в депресия, след като са преживели загуба.

Ограничения: Ранните загуби и неадекватното родителство понякога водят до депресия, но обикновено не са отговорни за развитието на разстройството
Много от резултатите от изследванията са непоследователни
Някои характеристики на модела са почти невъзможни за тестване

Негативно мислене - Бек теоретизира четири взаимосвързани когнитивни компонента, които се комбинират, за да произведат униполярна депресия:
Неадаптивни нагласи-
самоунищожителни нагласи се развиват през детството
-Бек предполага, че разстройващите ситуации по-късно в живота могат да предизвикат продължителен кръг от негативно мислене

Негативно мислене-
Депресираните хора също правят грешки в мисленето си, включително: произволни изводи, минимизиране на положителното и увеличаване на негативното
Депресираните хора също изпитват автоматични мисли:
постоянен поток от неприятни мисли, които предполагат неадекватност и безнадеждност

Силни страни: Много проучвания са предоставили доказателства в подкрепа на обяснението на Бек: Висока корелация между нивото на депресия и броя на поддържаните неадаптивни нагласи
Както когнитивната триада, така и грешките в логиката се наблюдават при хора с депресия
автоматичното мислене е свързано с депресията

Ограничения: Изследванията не успяват да покажат, че такива когнитивни модели са причината и ядрото на униполярната депресия

Научена безпомощност -
тази теория твърди, че хората изпадат в депресия, когато мислят, че: те вече нямат контрол върху подкрепленията (наградите и наказанията) в живота си, те сами са отговорни за това безпомощно състояние
Теорията се основава на работата на Селигман с лабораторни кучета
Имаше значителна изследователска подкрепа за този модел
Последните версии на тази теория се фокусират върху приписванията, вътрешните приписвания, които са глобални и стабилни, водят до по-голямо чувство на безпомощност и възможна депресия (пример- "i цялата моя вина"[вътрешна], "i разрушава всичко, което докосна" [глобално] и "i винаги ще" [стабилно ]
Ако хората правят други видове приписвания, тази реакция е малко вероятна (пример: „тя също имаше роля в това“ [външно], „начинът, по който се държах през последните няколко седмици, взриви тази връзка“ [конкретно]. обикновено не се държай така" [нестабилен]

Силни страни - стотици проучвания подкрепят връзката между стиловете на приписване, безпомощност и депресия

Ограничения - лабораторната безпомощност не е паралелна с депресията по всякакъв начин, голяма част от изследванията разчитат на животни, атрибуционният компонент на теорията повдига особено трудни въпроси по отношение на животински модели на депресия


ЗАКЛЮЧЕНИЯ

Простите биохимични теории, които свързват ниските нива на серотонин с депресивното настроение, вече не са издръжливи. Експерименталните и изчислителни разкази за това как серотонинът влияе върху емоционалната обработка хвърлят интригуваща светлина върху невропсихологията на депресията и нейното фармакологично лечение.

Дали тази информация може да бъде използвана за прогнозиране на терапевтичния отговор на лечението със SSRI на индивидуално ниво е важна тема за клиничния превод.


Мелатонин и COVID-19

Изследователи от клиниката в Кливланд наскоро съобщиха, че пациентите, приемащи мелатонин, са имали почти 30% по-ниска вероятност да дадат положителна проба за SARS-CoV-2, вируса, произвеждащ COVID-19, и това намаление е било дори по-голямо (30-52%) в тези, които са били афроамериканци (1).

Тези констатации изглеждат стабилни, като позволяват променливи като наличие на други заболявания, възраст и история на тютюнопушенето. Това е добър пример за „мрежова медицина“, използваща големи бази данни с електронни здравни досиета и биологични данни, а също и за изследване на повторното предназначение на вещества, които вече са налични. Въпреки че ще трябва да се направят рандомизирани, плацебо-контролирани проучвания, преди да можем да говорим със сигурност, това повишава възможността лесно достъпно вещество да намали риска от инфекция. Тогава изглежда като подходящ момент да разгледаме какво знаем за мелатонина, как се използва в момента и възможните му ползи и рискове.

Мелатонинът е хормон, секретиран от епифизната жлеза в задната част на мозъка, когато главният часовник на тялото в хипоталамуса („SCN“) усеща, че навън е тъмно и че е нощ (2). Мелатонинът циркулира в цялото тяло, като дава сигнал, че е през нощта, едно от местата, които засяга, е самият SCN, където се свързва със специализирани рецептори и намалява желанието си за будност (2). В продължение на няколко десетилетия изследователите са изследвали дали мелатонинът може да бъде полезен при лечението на различни нарушения, свързани със съня. Това не е одобрено от FDA лекарство, но се продава без рецепта като хранителна добавка и често се купува като помощно средство за сън. Глобалният пазар на мелатонин през 2016 г. беше в района на 851 милиона щатски долара и се изчислява, че ще нарасне до около 1,5 милиарда долара до 2021 г. (3).

Мелатонинът се използва успешно при някои състояния на сън, включващи нарушения на биологичния часовник, включително синдром на забавена фаза на съня и не24-часов цикъл на събуждане. За разлика от това, ползите от него при безсъние, което не се дължи на нарушения на телесния часовник, са много по-малко ясни. Въпреки че някои хора изразяват ентусиазъм въз основа на личния си опит, ефектите му са предимно много скромни в систематични плацебо-контролирани проучвания (2). Големи прегледи на всички проучвания, отговарящи на основни научни критерии, са склонни да открият, че при безсъние времето, необходимо за заспиване, се съкращава средно с около седем минути, докато общото време за сън може да се увеличи с около осем минути (4,5). Не е включен в препоръчаните лекарства за безсъние в насоките на Американската академия по медицина на съня. Продължава да се изследва за други разстройства, обаче, например за лечение на делириум или потенциално намаляване на увреждането на нервните клетки, причинено от инсулт.

Има редица опасения относно самостоятелното приложение на мелатонин. Тъй като се продава без рецепта, има много по-малко надзор върху производствения процес в сравнение с одобрените от FDA лекарства. Едно проучване на 31 канадски продукта (преди да бъде забранено там за употреба без рецепта) установи, че количеството мелатонин всъщност е от -83% до 478% от това, което показва етикетът, и често са открити други немаркирани вещества. (6). Дори когато дозата е известна, тя може да има широк спектър от странични ефекти, включително сънливост, главоболие и виене на свят. Изследванията показват, че приемането на мелатонин близо до хранене сутрин или вечер влошава способността на тялото да преработва глюкозата, което води до по-високи нива на глюкоза, което предполага на изследователите, че мелатонинът трябва да се приема най-малко два часа след хранене (7). Неотдавнашен документ с анамнеза за случаи описва подуване на лицето, предизвикано от мелатонин при онкологичен пациент, и прегледа докладите за рядката поява на затруднено преглъщане и дишане, както и периферно подуване и зачервяване при лица, приемащи го за jet lag (8). Мелатонинът засяга и репродуктивните органи и намалява плодовитостта при различни животни, въпреки че продължава да се изследва дали това е вярно при хората. Мелатонинът също може да взаимодейства с различни лекарства, включително някои за контрол на раждаемостта, разреждане на кръвта и диабет.

В обобщение, едно интригуващо проучване установи връзка между приема на мелатонин и по-ниския процент на положителни тестове за коронавирус. Важно е да запомните, че това е статистическа асоциация и не показва, че едно нещо причинява друго, ще са необходими рандомизирани плацебо-контролирани проучвания, преди да можем да имаме увереност, че мелатонинът помага за предотвратяване на COVID-19. Също така има много неща, които не знаем, например дозировката, формулировката или продължителността на приложение.Мелатонинът се предлага без рецепта като хранителна добавка, поради тази причина се произвежда без контрол за количество и чистота, които биха се изисквали от одобрено от FDA лекарство. Може да има различни странични ефекти и да взаимодейства с други лекарства. Докато не научим повече за тези проблеми, разумно е да се консултираме с лекар за решението дали да го вземем.

Части от тази статия са адаптирани от Разбиране на хапчетата за сън.

1. Zhou, Y. et al.: Подход на мрежовата медицина към изследване и валидиране на базата на населението на прояви на болести и пренасочване на лекарства за COVID-19 PLoS Biology, 6 ноември 2020 г. https://doi.org/10.1371/journal .pbio.3000970 Вижте също: Cleveland Clinic Consult QD, 13/11/20: Мелатонинът е обещаващ кандидат за превенция и лечение на COVID-19. https://consultqd.clevelandclinic.org/melatonin-a-promising-candidate-for-prevention-and-treatment-of-covid-19/

3. Микулич, М.: Общ глобален пазарен размер на добавките с мелатонин 2016 и 2021 г. Statista, 7 февруари 2019 г.

4. Ferracioli-Oda, E Qawasmi, G Bloch, M.H.: Мета-анализ: мелатонин за лечение на първични нарушения на съня. PLoS One. 17 май 2013 г.: e63773 DOI: 10.1371/journal.pone.0063773

5. Buscemi, N. et al.: Ефикасността и безопасността на екзогенния мелатонин за първични нарушения на съня: мета-анализ. Дж. Ген. стажант. Мед. 20: 1151-1158, 2005 г. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC1490287/

6. Erland LA, Saxena PKМелатонин, естествени здравни продукти и добавки: наличие на серотонин и значителна променливост на съдържанието на мелатонин. J Clin Sleep Med 2017132:275-281.

7. Rubio-Sastre, P. et al.: Острото приложение на мелатонин при хора нарушава глюкозния толеранс както сутрин, така и вечер. Сън 37: 1715-1719, 2014.


Мелатонин и депресия: Има ли физиологично припокриване?

Как мелатонинът се свързва с моноаминните и невротрофичните хипотези на депресията?

След доклада за два фармакологични агента в края на 50-те години на миналия век, патофизиологията на MDD е свързана с изчерпване на моноаминергични невротрансмитери, като норадреналин, серотонин и допамин (5, 60). Първоначалните проучвания показват, че тежките депресивни епизоди могат да бъдат ефективно лекувани с инхибитори на моноаминооксидазата (MAOi) и трициклични антидепресанти (TCA), които споделят повишената наличност на мозъчни катехоламини като общ път. Участието на други моноамини е проучено, с нарастващи доказателства за ролята на серотонина с въвеждането на селективни инхибитори на обратното захващане на серотонин (SSRIs) през 60-те години на миналия век.

Тъй като производството на мелатонин се осъществява от серотонин след стимулиране на адренорецепторите (вижте раздел Какъв е пътят на производството на мелатонин? по-горе), се предполага, че нарушение в секрецията на мелатонин може да присъства в острата фаза на депресивното заболяване и вероятно да е свързано с неговата патофизиология. Освен това, мелатонинът контролира допаминовите сигнали в областта на предния мозък, хипоталамуса и хипокампа (61�). Трябва да се отбележи, че допаминът е не само предшественик на норадреналина, но също така е замесен в циркадната регулация на производството на мелатонин (64), чрез активиране на допаминовите D4 рецептори чрез норадренергични сигнали (65).

Няколко клинични проучвания се опитаха да идентифицират промените в абсолютните нива на мелатонина като възможен причинител на депресивни състояния, като се има предвид горната подробна физиологична регулация на мелатонина, това беше подвеждащо твърдение и доказателствата в най-добрия случай са противоречиви. Докато някои по-ранни проучвания съобщават за по-ниски нива на мелатонин в нощния серум или слюнка при депресирани индивиди, други не съобщават за разлики или дори по-високи нива в сравнение с контролите (39). Едно проучване (38) съобщава, че индивидите с нива на мелатонин в двата най-ниски квартила имат по-висок риск от тежка симптоматика, въпреки това авторите описват подобни нива на нощен мелатонин при пациенти с депресия и контроли. Проучвания, които изследват нощното производство на 6-сулфатоксимелатонин (aMT6s), не откриват разлика между депресирани индивиди и контроли преди лечението (66, 67), което предполага липсата на линейна връзка между депресивното поведение и нивата на мелатонина. Едно проучване (37) установи по-ниски нива на плазмения мелатонин преди лягане при депресирани индивиди с меланхолични характеристики, други (68, 69) показват, че подгрупи от депресирани индивиди, които не потискат сутрешния кортизол след стимулационен тест с дексаметазон, са по-склонни да представят по-нисък нощен мелатонин. Тези данни показват, че липсата на съгласие в констатациите за нивата на мелатонин при депресирани индивиди може да е резултат от (1) разнообразието от поведенчески и етиологични явления при депресивни състояния [както беше коментирано по-рано (14)] (2) методологична хетерогенност, като непоследователност в методите за оценка на мелатонина, трудности при спазване на протокола за събиране на мелатонин и разграничения между дизайна на изследването и (3) погрешната предпоставка, че (липса или прекомерно) мелатонинът може да допринесе или противодейства (като антидепресант) депресията трябва да се развие до разбирането, че мелатонинът е интегративна молекула, която потенциално влияе на настроението чрез регулиране на физиологията и поведението на няколко нива.

Въпреки че непосредствените механизми на действие на настоящите антидепресанти са добре разбрани, забавянето на клиничния резултат предава празнината в знанията за пълните пътища, които в крайна сметка определят клиничния отговор. Този забавен отговор измества теориите към невропластичната хипотеза, при което намалените нива на невротрофични фактори водят до атрофични морфологични промени, особено на синаптично ниво (5). Проучвания върху животни, които изследват невробиологичните промени, предизвикани от експериментални модели, които водят до депресивно поведение, подчертават уместността на феномена на невропластичност при депресия (70). Активирането на клетъчните сигнални пътища чрез антидепресантни стратегии в крайна сметка ще повиши нивата на растежните фактори (например, BDNF, VEGF, VGF), ще насърчи пролиферацията върху хипокампалните прогениторни клетки и в крайна сметка ще възстанови моноаминергичните синапси (70�).

Мелатонинът проявява невропротективни действия, като противодейства на NMDA-медиираните ексцитотоксични ефекти на глутамата, включително нарушената сигнализация на BDNF и клетъчната смърт (73). Екзогенният мелатонин може по различен начин да модулира освобождаването на глутамат в структурите на ЦНС при гризачи (74), което предполага, че може да коригира дисбаланса в глутаматергичната система при пациенти с разстройства на настроението. Този набор от доказателства предполага, че мелатонинът може да увеличи невропластичността в ЦНС, действайки върху глутаматергичната система.

Може ли 6-сулфатоксимелатонинът в урината (aMT6S) да бъде биомаркер за лечение?

Биомаркерите са лесно достъпни молекули, които разграничават наличието или отсъствието на заболяване или предвиждат отговор на лечението. Те се основават на геномни, протеомни, функционални и структурни характеристики, които характеризират нарушенията. “Диагностичните биомаркери”, идентифицирани на всеки етап от заболяването, често се измерват преди лечението. Терминът “ биомаркери за лечение” се отнася или до изходни стойности, които предсказват колко ефективни могат да бъдат леченията и насочват терапевтичния избор, или краткосрочни вариации между изходното ниво и ранната фаза в хода на терапията (75).

Обещаваща група от “ биомаркери за лечение” за SNRI/SSRI търсят последователни промени в инхибирането на обратното захващане на моноамини неврони, свързани с последващи промени в настроението (обикновено след 4𠄶 седмици). За да се измери директно блокирането на невронните моноаминови транспортери, би било необходимо да се оценят промените в непосредствения молекулен продукт на постсинаптично ниво, които са пряко резултат от освобождаването на невротрансмитер (вижте раздел Какъв е пътят на производството на мелатонин?). Предложихме оценка на 6-сулфатоксимелатонин (aMT6s, Фигура 2), за да се установи дали е настъпило блокирането на обратното захващане на норадреналин от невроните в първия ден от лечението. Това може да стане, като се използва връзката между сутрешното съдържание на aMT6s 1 ден преди и 1 ден след началото на терапията. Не се очаква тази процедура да оцени влиянието на мелатонина или епифизната жлеза в механизма на действие на антидепресантите, а по-скоро да произведе прокси на непосредствените събития, които следват последиците от антидепресантите на синаптично ниво. Един и същ протокол теоретично може да се използва както за SNRI, така и за SSRI, тъй като функцията на пинеалоцитите зависи от усвояването на серотонин, което се медиира от транспортера, открит в невронните мембрани.

Тъй като разликата в концентрацията на aMT6s в урината в светлата и тъмната фаза отразява епифизната активност, се предполага, че увеличаването на производството на aMT6s през нощта след първата доза антидепресант може да работи като пръстов отпечатък на целостта на тази система, така че, може да предскаже по-късно подобрение на депресивните симптоми (76). Първо проучване за тестване на тази хипотеза оценява връзката на 𠇊MT6-SNRI биомаркер” и подобряването на депресивните симптоми при пациенти с MDD, приемащи плацебо (н = 12) или антидепресанти (н = 22 флуоксетин, дулоксетин или Hypericum perforatum) за 8 седмици. И двете групи с плацебо и SNRIs показаха подобрение на симптомите на депресия, но само групата, лекувана с лекарството, показа значително увеличение на екскрецията на aMT6 с урината в първата урина за деня (77). При пациенти, приемащи кломипрамин, фракцията на aMT6s, екскретирана от 24:00 до 06:00, спрямо общото количество, екскретирана за 24 часа, е значително по-висока 24 часа след първата доза, отколкото в началото (преди лечението) при отговорили в сравнение с не- отговорили (78). Същият модел се наблюдава при 22 жени, приемащи нортриптилин (79), и 20 жени, приемащи флуоксетин (80): само отговорилите са имали значително увеличение на нивата на aMT6s. Като цяло тези проучвания предполагат, че 𠇊MT6 биомаркерът на урината” разкрива дали блокирането на невронното поглъщане е било ефективно през първия ден от приложението, като по този начин представлява, че aMT6 отразява целостта на моноаминергичните системи, които са необходими за антидепресантното действие. Предимството на този метод пред тези, които измерват промените в съдържанието на моноамини в левкоцити, тромбоцити или дори плазма, е пряката оценка на повишаването на ефективността на невротрансмисията, която е индуктор на невронната пластичност.

Имат ли екзогенният мелатонин и мелатониновите агонисти терапевтични и/или профилактични ефекти при депресия?

В поредица от елегантни експерименти Nagy et al. (81) показват, че де 24-часовият модел на обратното захващане на дорзалната рафа на 5-HT в C57BL/6J мишки при съкратени фотопериоди може да бъде променен на ниво на транскрипция от специфично времевия мелатонин. Данните предполагат, че ежедневното лечение с мелатонин може да индуцира и поддържа експресията на рецепторна 5HT1A mRNA през цялата светлинна фаза. В същия ред, Otsuka et al. (82), използвайки същите мишки, показаха, че ежедневните лечения с мелатонин 2 часа преди края на светлинната фаза могат да възстановят амплитудата на дневния ритъм на съдържанието на 5-НТ в амигдалата. При модели с по-висока валидност на лицето и конструкцията, като хроничния непредсказуем лек стрес (CUMS), мелатонинът при високи концентрации (10 mg/kg) показва антидепресантни ефекти, предотвратявайки индуцираното от CUMS намаляване на съдържанието на норепинефрин и експресията на тирозин хидроксилаза, допамин-b-хидроксилаза и норепинефрин транспортер в надбъбречната медула (83), както и депресивно поведение, като нарушен прием на захароза, влошаване на физическото козино и намалена грижа (84, 85).

Като цяло, има значителна хетерогенност в тялото от клинични доказателства по отношение на профилактичната или терапевтичната употреба на екзогенен мелатонин или мелатонинови агонисти при депресия, което усложнява окончателната оценка. Различните методологични подходи и малките удобни проби изключват надеждни сравнения между проучванията, тъй като няма консенсус относно дозирането и времето. Освен това, известно е, че секрецията на епифиза мелатонин показва широка междуиндивидуална разлика, както и значителна зависимост от излагането на тъмно всяка нощ (86), така че терапевтичните дози или оптималните серумни нива тепърва ще се определят.

Неотдавнашен систематичен преглед (87) включва осем рандомизирани двойно-слепи контролирани проучвания, използващи екзогенен мелатонин като стратегия за увеличаване при тежка депресия, биполярно разстройство или сезонно афективно разстройство в сравнение с плацебо. Дозировката на екзогенен мелатонин варира от 0,125 до 10 mg. Сред трите проучвания, които оценяват мелатонина в контекста на депресията, едно показва, че мелатонинът подобрява субективното качество на съня, но не и симптомите на депресия [(88), използвайки 5� mg мелатонин с бавно освобождаване], второто не показва ефект [(89), използвайки 6 mg], а третият сравнява употребата на 3 mg мелатонин с бавно освобождаване плюс 15 mg буспирон спрямо 15 mg буспирон и плацебо, показвайки значителен антидепресивен ефект на комбинацията от мелатонин (90). От четирите проучвания, използващи мелатонин за SAD, едно (91) показва значителен антидепресивен ефект (при използване на 0,125 mg два пъти дневно), докато останалите три не показват значителни ефекти (92�). Друг систематичен преглед (95) обединява резултатите от клинични проучвания, тестващи профилактичния или терапевтичния ефект на мелатонина за депресия при възрастни, включително коморбидни състояния. Сред трите проучвания, които тестваха профилактичен мелатонин, едно проучване с по-възрастни хора с оплаквания от сън показва по-ниски депресивни резултати след добавка с 5 mg мелатонин преди лягане. Две други проучвания са при лица със синдром на раздразнените черва и не откриват антидепресивен ефект от 3 mg мелатонин. От проучванията, тестващи мелатонина като лечение на депресия, едно показва намаляване на депресивните резултати при лица със синдром на забавена фаза на съня, лекувани с мелатонин 5 mg между 19:00 и 21:00 часа, останалите шест не откриват значими антидепресантни ефекти. Нежеланите ефекти, съобщени в тези проучвания, включват лека сънливост, главоболие, лош сън, ярки сънища, сънливост през деня и неясно усещане.

След първоначалните доказателства за потенциалния антидепресивен ефект на мелатонина, усилията са насочени към разработването на антидепресанти с активност на мелатонин агонист. Сред тях, агомелатинът (S20098, N-[2-(7-метоксинафт-1-ил)етил]ацетамид), съобщен за първи път през 1992 г., е най-добре проучен. Тази синтетична молекула има висок афинитет към MT1 и MT2 рецептори, но също така има умерен афинитет към серотониновия рецептор 5HT2C. Има малко клинични доказателства за ефекта на агомелатин за намаляване на общите депресивни симптоми: резултатите показват по-висок отговор на агомелатин и по-нисък процент на ремисия в сравнение с плацебо (96, 97) и подобна ефикасност в сравнение с други антидепресанти (т.е. пароксетин, флуоксетин, сертралин, есциталопрам и венлафаксин) (97, 98). Въпреки това, повечето проучвания не показват по-добри или допълнителни ефекти. Агомелатин изглежда се понася по-добре от други антидепресанти, тъй като не са съобщени значими нежелани реакции, освен това не показва значителни симптоми на прекратяване на лечението. Някои проучвания показват, че агомелатинът предлага ползи при първоначално безсъние, подобряване на качеството и ефективността на съня, намаляване на сънливостта през деня, но без промени в архитектурата на съня при пациенти с депресия (97). В едно проучване (99) агомелатин е бил използван при трудни за лечение и рефрактерни пациенти, показващи значително подобрение след 12 седмици. Трябва да се отбележи, че като цяло пробите са съставени от леки до умерени случаи на депресия. В допълнение, повечето проучвания сравняват агомелатин с ниски дози други антидепресанти. И накрая, доказателствата за ефикасността на мелатонина или агомелатина при предотвратяване или лечение на ЕАД са силно противоречиви (100), без солидна подкрепа за неговото предписване.

Познанията за клиничната употреба на мелатонин нарастват, с доказателства, подкрепящи предписването на екзогенен мелатонин за няколко клинични ситуации. В случай на хронично безсъние при възрастни, няколко проучвания показват умерени ползи за началото на съня, латентността на съня и общото време на сън, въпреки че клиничното значение все още е под въпрос (101, 102). За тази препоръка типичните дози са в диапазона от 1𠄵 mg. Понастоящем мелатонинът се препоръчва и като помощно лечение на безсъние при деца и юноши, особено при тези с коморбидна ADHD или аутизъм (103). В този случай предписаната доза трябва да бъде първоначално от 0,2𠄰,5 mg, 3𠄴 часа преди лягане, с прогресивно повишаване до 3 mg за деца или 5 mg за юноши (104).

Нарушенията на циркадния ритъм сън-събуждане са набор от клинични състояния, за които мелатонинът е класически показан. При нарушения на съня при работещи на смени, приспособяването към нощния сън след нощна работна смяна или насърчаването на желания дневен сън може да се постигне с дози от не повече от 1𠄳 mg около 30 минути преди желаното начало на съня (105, 106 ). В случай на синдром на джет лаг при пътувания на изток, екзогенният мелатонин може да насърчи коригирането на фазата на съня, когато се приема в желаната дестинация преди лягане (107, 108). За индивиди с разстройство на забавената фаза на съня и събуждането, 0,5 до 5 mg мелатонин, планирани в ߡ.5𠄲 часа преди обичайното време за лягане, значително напреднало начало на съня (109�). И накрая, 0,5 mg мелатонин или 1 час преди предпочитано време за лягане, или в определено време може да ускори синхронизирането на индивиди с 24-часово разстройство на ритъма сън-събуждане (107).

В заключение, доказателствата, подкрепящи клиничната употреба на мелатонин, трябва да бъдат анализирани много внимателно. Потенциален терапевтичен ефект на мелатонина при разстройства на настроението може да се очаква само ако е съвместим с физиологичната регулация на мелатонина, описана подробно в този преглед. Мелатонинът на епифизата е невро-ендокринно послание за тъмнина, което се секретира физиологично при хората след няколко минути на тъмно, достигайки пик малко след това, служейки като вътрешен временен сигнал към клетките, тъканите и системите. Екстрапинеалното производство на мелатонин се случва по конститутивен начин и производството или потискането при поискване може също да се регулира от нива на глюкокортикоиди и различни етапи на възпалителна реакция, предизвикана от имунно-компетентни клетки. Следователно, оптимизирането на потенциалните терапевтични употреби на мелатонин при психични разстройства трябва да обхваща спецификата на интегративната молекула, неразривно свързана с увличането, метаболизма, имунитета, невротрансмисията и клетъчната хомеостаза.


Мелатонин

D Недоказани ползи от мелатонина

Секрецията на мелатонин може да бъде намалена при пациенти с психиатрични разстройства, особено депресия (86). Някои форми на депресия изглежда включват дисрегулация в централната нервна система на неврони, съдържащи норепинефрин и серотонин, и техните рецептори (87, 88). Следователно, поне от теоретична гледна точка, атрактивна хипотеза е, че промените в секрецията на мелатонин отразяват болестни състояния, тъй като и двете системи играят важна роля в регулирането на секрецията на мелатонин (52, 89).За съжаление, не са открити постоянни промени в секрецията на мелатонин, които да отразяват депресията (32, 89). Следователно измерванията на мелатонина не могат да се използват за диагностициране на депресия и лечението на депресия с мелатонин не е подходящо. Сезонното афективно разстройство, което се характеризира с повтарящи се епизоди на депресия, хиперсомния и повишен апетит през есента и зимата, отговаря на критериите за нарушение на ритъма (90). Тези пациенти показват промяна в ритъма на сърдечната температура, но ритъмът и амплитудата на мелатонина изглежда са непроменени (90). Предпочитаната терапия е излагането във времето на ярка светлина и не е ясно дали приложението на мелатонин може да бъде от полза за тази група пациенти (90). Секрецията на мелатонин изглежда не се променя при жени с предменструален синдром (91). Пациентите, страдащи от анорексия нервоза, може да имат повишени нива на мелатонин в кръвта, но това няма терапевтични последици (92). Съобщава се, че прилагането на 3 mg мелатонин преди лягане при жени в перименопауза и постменопауза подобрява функцията на щитовидната жлеза, причинява промяна на гонадотропините към по-ювенилни нива и може да има известна антидепресивна активност (93, 94). Използването само на мелатонин за облекчаване на симптомите на менопаузата, включително горещи вълни, изглежда не е ефективно (95).

В много високи фармакологични дози мелатонинът действа като антиоксидант, вероятно чрез механизми, които не са медиирани от рецепторите. Твърди се, че това свойство на мелатонина може да има превантивен ефект върху заболявания, засегнати от свободните радикали (66). Както е посочено от Reppert и Weaver (29), този антиоксидантен ефект изисква концентрации на мелатонин приблизително 100 пъти по-високи от физиологичната секреция на мелатонин (1 nM). Следователно, антиоксидантният ефект на мелатонина може да има някакво терапевтично приложение, но определено не в степента, заявена в книгите за самопомощ (66).

Твърди се също, че мелатонинът може да обърне стареенето (96). Някои изследователи са изследвали щамове мишки с добре описан генетичен дефект в биосинтеза на мелатонин в епифизата, който следователно не може да произвежда мелатонин (29, 36). При някои от тези щамове на мишки с дефицит на мелатонин продължителността на живота се е увеличила с 20%, но не и при женските мишки C57BL/6. Продължителността на живота всъщност беше съкратена при миши щам C3H/He в резултат на тумори на репродуктивния тракт (29, 36). Следователно няма доказателства, че мелатонинът, прилаган на мишки, произвеждащи мелатонин, може да увеличи дълголетието. Предположението, че мелатонинът може да увеличи дълголетието при хората, се основава на чиста спекулация (29).


Съдържание

Трудност на генните изследвания Редактиране

Исторически погледнато, изследванията на кандидат ген са били основен фокус на изследването. Въпреки това, тъй като броят на гените намалява вероятността от избор на правилен кандидат ген, грешки от тип I (фалшиви положителни резултати) са много вероятни. Изследванията на кандидат-гени често притежават редица недостатъци, включително чести грешки в генотипирането и статистически недостатъчно мощност. Тези ефекти се усложняват от обичайната оценка на гените, без да се вземат предвид взаимодействията ген-ген. Тези ограничения се отразяват във факта, че нито един кандидат-ген не е достигнал значимост за целия геном. [5]

Ген кандидати Редактиране

5-HTTLPR Редактиране

Проучване от 2003 г. предполага, че взаимодействието между ген-среда (GxE) може да обясни защо стресът в живота е предиктор за депресивни епизоди при някои индивиди, но не и при други, в зависимост от алелната вариация на промоторния регион, свързан със серотонин-транспортер (5- HTTLPR). [6] Тази хипотеза беше широко обсъждана както в научната литература, така и в популярните медии, където беше наречена „ген на орхидея“, но категорично не успя да се възпроизведе в много по-големи проби и наблюдаваните размери на ефекта в по-ранната работа не са последователни. с наблюдаваната полигенност на депресията. [7]

BDNF Редактиране

Предполага се също, че полиморфизмите на BDNF имат генетично влияние, но ранните открития и изследвания не успяха да се възпроизведат в по-големи проби и размерите на ефекта, открити от по-ранните оценки, са несъвместими с наблюдаваната полигенност на депресията. [8]

SIRT1 и LHPP Редактиране

Проучване на GWAS от 2015 г. при китайски жени от Хан положително идентифицира два варианта в интронични региони близо до SIRT1 и LHPP със значима асоциация в целия геном. [9] [10]

Полиморфизми на норепинефрин транспортер Редактиране

Опитите да се намери връзка между полиморфизмите на норепинефрин транспортер и депресията дадоха отрицателни резултати. [11]

Един преглед идентифицира множество често изследвани кандидат-гени. Гените, кодиращи 5-HTT и 5-HT рецепторите са непоследователно свързани с депресията и отговора на лечението. Бяха открити смесени резултати за полиморфизми на Val66Met на мозъчен невротрофичен фактор (BDNF). Установено е, че полиморфизмите в гена на триптофан хидроксилазата са условно свързани със суицидно поведение. [12] Мета анализ на 182 контролирани от случаите генетични проучвания, публикувани през 2008 г., установи, че Apolipoprotein E verepsilon 2 е защитен, а GNB3 825T, MTHFR 677T, SLC6A4 44bp вмъкване или изтриване и SLC6A3 40 bpVNTR на риск в contype geno 9. [13]

Редактиране на съня

Депресията може да бъде свързана с аномалии в циркадния ритъм, [14] или биологичния часовник. Например, сън с бързо движение на очите (REM) – етапът, в който се появява сънуването – може да бъде бърз и интензивен при депресирани хора. REM сънят зависи от понижените нива на серотонин в мозъчния ствол [15] и е нарушен от съединения, като антидепресанти, които повишават серотонинергичния тонус в структурите на мозъчния ствол. [15] Като цяло, серотонинергичната система е най-малко активна по време на сън и най-активна по време на будност. Продължителното събуждане поради лишаване от сън [14] активира серотонинергичните неврони, което води до процеси, подобни на терапевтичния ефект на антидепресантите, като селективните инхибитори на обратното захващане на серотонин (SSRIs). Депресираните хора могат да покажат значително повишаване на настроението след нощна липса на сън. SSRIs може пряко да зависят от увеличаването на централната серотонинергична невротрансмисия за техния терапевтичен ефект, същата система, която влияе върху циклите на сън и будност. [15]

Светлинна терапия Редактиране

Изследванията върху ефектите на светлинната терапия върху сезонното афективно разстройство предполагат, че липсата на светлина е свързана с намалена активност в серотонинергичната система и с аномалии в цикъла на съня, особено с безсъние. Излагането на светлина също е насочено към серотонинергичната система, осигурявайки повече подкрепа за важната роля, която тази система може да играе при депресия. [16] Лишаването от сън и светлинната терапия са насочени към същата мозъчна невротрансмитерна система и мозъчни области като антидепресантите и сега се използват клинично за лечение на депресия. [17] Светлинната терапия, лишаването от сън и изместването на времето за сън (терапия за напредване на фазата на съня) се използват в комбинация бързо за прекъсване на дълбока депресия при хора, които са хоспитализирани за MDD (Голямо депресивно разстройство). [16]

Увеличената и намалената продължителност на съня изглежда е рисков фактор за депресия. [18] Хората с MDD понякога показват дневни и сезонни вариации на тежестта на симптомите, дори при несезонна депресия. Подобряването на настроението през деня е свързано с активността на дорзалните невронни мрежи. Наблюдава се и повишена средна температура на сърцевината. Една хипотеза предполага, че депресията е резултат от фазово изместване. [19]

Излагането на светлина през деня корелира с намалена активност на транспортера на серотонин, което може да е в основата на сезонността на някои депресии. [20]

Моноаминна хипотеза за депресия Редактиране

Много антидепресанти рязко повишават синаптичните нива на моноаминния невротрансмитер серотонин, но могат също да повишат нивата на норепинефрин и серотонин. Наблюдението на тази ефикасност доведе до моноаминова хипотеза за депресия, който постулира, че дефицитът на определени невротрансмитери е отговорен за депресията и дори че някои невротрансмитери са свързани със специфични симптоми. Нормалните нива на серотонин са свързани с регулирането на настроението и поведението, съня и храносмилането, норепинефрин с реакцията се бори или бягай и допамин с движението, удоволствието и мотивацията. Някои също така предлагат връзката между моноамини и фенотипове като серотонин при сън и самоубийство, норепинефрин при дисфория, умора, апатия, когнитивна дисфункция и допамин при загуба на мотивация и психомоторни симптоми. [22] Основното ограничение за моноаминната хипотеза за депресия е терапевтичното изоставане между започването на лечение с антидепресанти и възприеманото подобрение на симптомите. Едно от обясненията за това терапевтично изоставане е, че първоначалното увеличение на синаптичния серотонин е само временно, тъй като задействането на серотонинергичните неврони в дорзалната рафа се адаптира чрез активността на 5-НТ авторецептори. Смята се, че терапевтичният ефект на антидепресантите възниква от десенсибилизация на авторецепторите за определен период от време, което в крайна сметка повишава изстрелването на серотонинергичните неврони. [23]

Редактиране на серотонин

Първоначалните проучвания на серотонин при депресия изследват периферни мерки като серотониновия метаболит 5-хидроксииндолоцетна киселина (5-HIAA) и свързването на тромбоцитите. Резултатите като цяло са непоследователни и може да не се обобщават за централната нервна система. Въпреки това доказателствата от проучвания за свързване с рецептори и фармакологични предизвикателства предоставят някои доказателства за дисфункция на невротрансмисията на серотонин при депресия. [24] Серотонинът може косвено да повлияе на настроението чрез промяна на пристрастията към емоционалната обработка, които се наблюдават както на когнитивно/поведенческо, така и на невронно ниво. [25] [24] Фармакологично редуциращият синтез на серотонин и фармакологично засилващият синаптичен серотонин могат да произвеждат и отслабват съответно негативните афективни пристрастия. Тези пристрастия към емоционалната обработка могат да обяснят терапевтичната празнина. [25]

Редактиране на допамин

Въпреки че са наблюдавани различни аномалии в допаминергичните системи, резултатите са непоследователни. Хората с MDD имат повишен отговор на възнаграждение към декстроамфетамин в сравнение с контролите и се предполага, че това е резултат от свръхчувствителност на допаминергичните пътища поради естествената хипоактивност. Докато полиморфизмите на D4 и D3 рецепторите са замесени в депресията, асоциациите не се репликират последователно. Подобно несъответствие е открито при следсмъртни проучвания, но различни агонисти на допаминовите рецептори са обещаващи при лечението на MDD. [26] Има някои доказателства, че има намалена активност на нигростриатния път при хора с меланхолична депресия (психомоторно изоставане). [27] Допълнителна подкрепа за ролята на допамина при депресия е последователната констатация за намалена цереброспинална течност и югуларни метаболити на допамина, [28] както и след смъртни находки за променен допаминов рецептор D3 и експресия на допаминов транспортер. [29] Изследвания при гризачи подкрепят потенциален механизъм, включващ предизвикана от стрес дисфункция на допаминергичните системи. [30]

Катехоламини Редактиране

Докладвани са редица доказателства, показващи намалена адренергична активност при депресия. Констатациите включват намалена активност на тирозин хидроксилазата, намален размер на locus coeruleus, повишена плътност на алфа 2 адренергичните рецептори и намалена плътност на алфа 1 адренергични рецептори. [28] Освен това, нокаутът на норепинефринов транспортер при модели на мишки повишава тяхната толерантност към стрес, което намесва норепинефрина в депресия. [31]

Един метод, използван за изследване на ролята на моноамините, е изчерпването на моноамините. Изчерпването на триптофан (предшественик на серотонин), тирозин и фенилаланин (прекурсори на допамин) наистина води до понижено настроение при тези с предразположеност към депресия, но не и при лица без предразположение. От друга страна, инхибирането на синтеза на допамин и норепинефрин с алфа-метил-пара-тирозин не води постоянно до понижено настроение. [32]

Моноамин оксидаза Редактиране

Издънка на моноаминната хипотеза предполага, че моноаминооксидаза А (МАО-А), ензим, който метаболизира моноамините, може да бъде прекалено активен при депресирани хора. Това от своя страна би причинило по-ниски нива на моноамини. Тази хипотеза получи подкрепа от PET проучване, което установи значително повишена активност на МАО-А в мозъка на някои хора с депресия. [33] При генетични изследвания промените в гените, свързани с МАО-А, не са последователно свързани с депресия. [34] [35] Противно на предположенията на моноаминната хипотеза, понижената, но не повишена активност на МАО-А се свързва с депресивни симптоми при юноши. Тази връзка се наблюдава само при малтретирани младежи, което показва, че както биологичните (МАО гени), така и психологическите (малтретиране) фактори са важни за развитието на депресивни разстройства. [36] В допълнение, някои доказателства сочат, че нарушената обработка на информация в невронните мрежи, а не промените в химическия баланс, може да е в основата на депресията. [37]

Ограничения Редактиране

От 90-те години на миналия век изследванията разкриват множество ограничения на моноаминната хипотеза и нейната неадекватност е критикувана в психиатричната общност. [38] От една страна, дисфункцията на серотониновата система не може да бъде единствената причина за депресия. Не всички пациенти, лекувани с антидепресанти, показват подобрения въпреки обикновено бързото повишаване на синаптичния серотонин. Ако се появят значителни подобрения на настроението, това често не е за поне две до четири седмици. Едно възможно обяснение за това изоставане е, че повишаването на активността на невротрансмитерите е резултат от десенсибилизация на авторецепторите, което може да отнеме седмици. [39] Интензивното разследване не успя да намери убедителни доказателства за първична дисфункция на специфична моноаминова система при хора с MDD. Антидепресантите, които не действат чрез моноаминната система, като тианептин и опипрамол, са известни от дълго време. Има също така непоследователни констатации по отношение на нивата на серумния 5-HIAA, метаболит на серотонин. [40] Експерименти с фармакологични агенти, които причиняват изчерпване на моноамините, показват, че това изчерпване не причинява депресия при здрави хора. [41] [42] Друг проблем, който се представя е, че лекарствата, които изчерпват моноамините, всъщност могат да имат антидепресантни свойства. Освен това някои твърдят, че депресията може да бъде белязана от хиперсеротонинергично състояние. [43] Вече ограничена, моноаминната хипотеза е допълнително опростена, когато е представена на широката публика. [44]

Свързване на рецептора Редактиране

От 2012 г. усилията за определяне на разликите в експресията на невротрансмитерните рецептори или функцията в мозъците на хора с MDD с помощта на позитронно-емисионна томография (PET) показват непоследователни резултати. Използвайки технологията за изображения на PET и реагентите, налични към 2012 г., се оказа, че D1 рецепторът може да е недостатъчно експресиран в стриатума на хора с MDD. 5-HT литературата за свързване на рецептора обаче е непоследователна, тя клони към общо намаляване на мезиотемпоралната кора. 5-HT рецепторното свързване изглежда нерегулирано при хора с MDD. Резултатите от проучвания за свързване на 5-HTT са променливи, но са склонни да показват по-високи нива при хора с MDD. Резултатите от проучванията за свързване на D2/D3 рецептори са твърде непоследователни, за да се направят някакви заключения. Доказателствата подкрепят повишената активност на МАО при хора с MDD и може дори да е маркер за черти (не се променя от отговора на лечението). Свързването на мускариновите рецептори изглежда се увеличава при депресия и, като се има предвид динамиката на свързване на лиганда, предполага повишена холинергична активност. [45]

Извършени са четири метаанализа за свързване с рецептори при депресия, два върху серотонинов транспортер (5-HTT), един върху 5-HTи друг на допаминов транспортер (DAT). Един мета анализ на 5-HTT съобщава, че свързването е намалено в средния мозък и амигдалата, като първото корелира с по-голяма възраст, а второто корелира с тежестта на депресията. [46] Друг мета-анализ на 5-HTT, включващ проучвания за свързване с рецептори след смъртта и in vivo, съобщава, че докато проучванията in vivo откриват намален 5-HTT в стриатума, амигдалата и средния мозък, проучванията след смъртта не откриват значими асоциации. [47] 5-НТ е установено, че е намален в предния цингулатен кортекс, мезиотемпоралния лоб, инсулата и хипокампуса, но не и в амигдалата или тилната част. Най-често използваният 5-HT лигандите не се изместват от ендогенния серотонин, което показва, че плътността или афинитетът на рецептора са намалени. [48] ​​Свързването на допаминов транспортер не се променя при депресия. [49]

Редактиране на емоционални пристрастия

Хората с MDD показват редица пристрастия в емоционалната обработка, като склонност да оценяват по-негативно щастливите лица и тенденция да отделят повече ресурси за внимание на тъжните изражения. [50] Депресираните хора също имат нарушено разпознаване на щастливи, ядосани, отвратени, уплашени и изненадани, но не и тъжни лица. [51] Функционалното невроизобразяване демонстрира хиперактивност на различни мозъчни региони в отговор на отрицателни емоционални стимули и хипоактивност в отговор на положителни стимули. Един мета анализ съобщава, че депресираните субекти показват намалена активност в лявата дорзолатерална префронтална кора и повишена активност в амигдалата в отговор на отрицателни стимули. [52] Друг мета анализ съобщава за повишена активност на хипокампуса и таламуса в подгрупа от депресирани субекти, които не са приемали лекарства, а не са в напреднала възраст и нямат съпътстващи заболявания. [53] Предполага се, че терапевтичното изоставане на антидепресантите е резултат от антидепресантите, модифициращи емоционалната обработка, водеща до промени в настроението. Това се подкрепя от наблюдението, че както острото, така и субхроничното приложение на SSRI увеличава отговора на положителни лица. [54] Изглежда, че лечението с антидепресанти обръща конгруентните отклонения на настроението в лимбични, префронтални и веретенообразни области. dlPFC отговорът се засилва и отговорът на амигдалата се отслабва по време на обработката на негативните емоции, първата или за която се смята, че отразява повишената регулация отгоре надолу. Веретеновидната извивка и други зони за визуална обработка реагират по-силно на положителни стимули с антидепресантно лечение, което се смята, че отразява положителното отклонение на обработката. [55] Изглежда, че тези ефекти не са уникални за серотонинергичните или норадренергичните антидепресанти, но се срещат и при други форми на лечение, като например дълбока мозъчна стимулация. [56]

Невронни вериги Редактиране

Един мета анализ на функционално невроизобразяване при депресия наблюдава модел на анормална невронна активност, за която се предполага, че отразява пристрастие към емоционалната обработка. По отношение на контролите, хората с MDD показаха хиперактивност на вериги в мрежата на изпъкналост (SN), съставена от пулвинарните ядра, инсулата и дорзалната предна цингулатна кора (dACC), както и намалена активност в регулаторните вериги, съставени от стриатума и dlPFC. [57]

Предложен е невроанатомичен модел, наречен лимбично-кортикален модел, за да обясни ранните биологични находки при депресия. Моделът се опитва да свърже специфични симптоми на депресия с неврологични аномалии.Предполага се, че повишената активност на амигдалата в покой е в основата на руминацията, тъй като се съобщава, че стимулирането на амигдалата е свързано с натрапчивото припомняне на негативни спомени. ACC е разделен на прегенуален (pgACC) и субгенален регион (sgACC), като първият е електрофизиологично свързан със страха, а вторият е метаболитно замесен в тъгата при здрави индивиди. Предполага се, че хиперактивността на страничните орбитофронтални и островните региони, заедно с аномалиите в страничните префронтални региони, са в основата на неадаптивните емоционални реакции, като се има предвид ролята на регионите в ученето за възнаграждение. [59] [60] Този модел и друг, наречен "кортикален стриатум модел", който се фокусира повече върху аномалии в кортико-базалните ганглии-таламо-кортикална бримка, са подкрепени от скорошна литература. Намалената стриатална активност, повишената активност на OFC и повишената активност на sgACC са констатации, съответстващи на предложените модели. Съобщава се обаче, че активността на амигдалата е намалена, противно на лимбично-кортикалния модел. Освен това, само страничните префронтални региони са модулирани чрез лечение, което показва, че префронталните области са маркери за състояние (т.е. зависят от настроението), докато субкортикалните аномалии са маркери за черти (т.е. отразяват чувствителност). [61]

Редактиране на наградата

Докато тежестта на депресията като цяло не е свързана с притъпена нервна реакция към наградата, анхедонията е пряко свързана с намалената активност в системата за възнаграждение. [62] Изучаването на възнаграждението при депресия е ограничено от хетерогенността в дефиницията и концептуализациите на наградата и анхедонията. Анхедонията се дефинира най-общо като намалена способност за изпитване на удоволствие, но въпросниците и клиничните оценки рядко правят разлика между мотивационно „желание“ и цялостно „харесване“. Докато редица проучвания показват, че депресираните субекти оценяват положителните стимули по-малко положително и като по-малко възбуждащи, редица проучвания не успяват да открият разлика. Освен това, отговорът на естествените награди като захароза не изглежда е отслабен. Общото афективно притъпяване може да обясни "анхедоничните" симптоми при депресия, тъй като мета анализът както на положителни, така и на отрицателни стимули разкрива намалена оценка на интензивността. [63] [64] Тъй като анхедонията е важен симптом на депресия, директното сравнение на депресирани със здрави индивиди разкрива повишено активиране на субгенуалната предна цингулатна кора (sgACC) и намалено активиране на вентралния стриатум, и по-специално на nucleus accumbens ( NAcc) в отговор на положителни стимули. [65] Въпреки че констатацията за намалена активност на NAcc по време на парадигмите за възнаграждение е доста последователна, NAcc се състои от функционално разнообразен набор от неврони и намаленият сигнал, зависим от нивото на кислород в кръвта (BOLD) в този регион може да показва различни неща, включително намалена аферентна активност или намалена инхибиторна продукция. [66] Независимо от това, тези региони са важни при обработката на възнагражденията и се смята, че тяхната дисфункция при депресия е в основата на анхедонията. Предполага се, че остатъчната анхедония, която не е добре насочена от серотонинергичните антидепресанти, е резултат от инхибиране на освобождаването на допамин чрез активиране на 5-HT2C рецептори в стриатума. [65] Отговорът на наградата в медиалната орбитофронтална кора (OFC) се отслабва при депресия, докато страничният OFC отговор се засилва към наказанието. Страничният OFC показва продължителна реакция при липса на награда или наказание и се смята, че е необходимо за модифициране на поведението в отговор на променящите се непредвидени обстоятелства. Свръхчувствителността в lOFC може да доведе до депресия, като произвежда ефект, подобен на заучената безпомощност при животните. [67]

Повишеният отговор в sgACC е последователно откритие в изследванията на невроизображенията, използващи редица парадигми, включително задачи, свързани с възнаграждението. [65] [68] [69] Лечението също е свързано с отслабена активност в sgACC, [70] и инхибиране на невроните в хомолога на гризачите на sgACC, инфралимбичната кора (IL), произвежда антидепресивен ефект. [71] Предполага се, че хиперактивността на sgACC води до депресия чрез отслабване на соматичния отговор към награда или положителни стимули. [72] Противно на проучванията на отговора на функционалния магнитен резонанс в sgACC по време на задачи, метаболизмът в покой е намален в sgACC. Това обаче е очевидно само когато се коригира значителното намаляване на обема на sgACC, свързано с депресията, структурните аномалии са очевидни на клетъчно ниво, тъй като невропатологичните проучвания съобщават за намалени sgACC клетъчни маркери. Моделът на депресия, предложен от тези открития от Drevets et al. предполага, че намалената активност на sgACC води до повишена активност на симпатиковата нервна система и притъпена обратна връзка по оста на HPA. [73] Активността в sgACC може също да не е причинна при депресия, тъй като авторите на един преглед, който изследва невроизобразяването при депресирани субекти по време на емоционална регулация, предположиха, че моделът на повишена активност на sgACC отразява повишената нужда от модулиране на автоматични емоционални реакции при депресия. По-обширното sgACC и общото префронтално набиране по време на положителна емоционална обработка се свързва с притъпена подкоркова реакция към положителни емоции и субектна анхедония. Това беше интерпретирано от авторите като отразяване на понижаване на положителните емоции от прекомерното набиране на префронталния кортекс. [74]

Докато редица находки от невровизуализация се съобщават последователно при хора с тежко депресивно разстройство, хетерогенността на депресираните популации представлява трудности при тълкуването на тези открития. Например, усредняването между популациите може да скрие определени констатации, свързани с подгрупите, докато намалената активност на dlPFC се отчита при депресия, подгрупа може да се прояви с повишена dlPFC активност. Осредняването може също да доведе до статистически значими находки, като например намален обем на хипокампа, които действително присъстват в подгрупа от субекти. [75] Поради тези и други проблеми, включително надлъжната консистенция на депресията, повечето невронни модели вероятно са неприложими за всяка депресия. [61]

Структурно невроизобразяване Редактиране

Мета анализите, извършени с помощта на базирано на семена d картографиране, съобщават за намаляване на сивото вещество в редица фронтални области. Един мета анализ на обща депресия с ранно начало съобщава за намаляване на сивото вещество в двустранната предна цингулатна кора (ACC) и дорзомедиалната префронтална кора (dmPFC). [77] Един мета анализ на първи епизод на депресия наблюдава различни модели на намаляване на сивото вещество в без медикаменти, а комбинираните популации депресия без лекарства е свързана с намаляване на десния дорзолатерален префронтален кортекс, дясната амигдала и десния долен темпорален анализ на гируса при комбинация при депресия без лекарства и медикаментозна депресия установиха намаляване на лявата инсула, дясната допълнителна двигателна зона и дясната средна темпорална извивка. [78] Друг преглед, разграничаващ популациите на медикаменти и без лекарства, макар и да не се ограничава до хора с първия им епизод на MDD, установи намаляване на комбинираната популация в двустранния горен, десния среден и левия долен фронтален гирус, заедно с двустранния парахипокамп. Увеличение на сивото вещество на таламуса и ACC е докладвано съответно в популациите, които не са приемали лекарства, и съответно. [79] Метаанализ, извършен с помощта на „оценка на вероятността за активиране“, съобщава за намаляване на парацинкулната кора, dACC и амигдалата. [80]

Използвайки статистическо параметрично картографиране, един мета анализ репликира предишни открития за намалено сиво вещество в ACC, медиалния префронтален кортекс, долния фронтален гирус, хипокампуса и таламуса, но също така се съобщава за намаления на OFC и вентромедиалната префронтална кора. [81]

Публикувани са две проучвания за депресия от консорциума ENIGMA, едното за дебелината на кората, а другото за субкортикален обем. Намалена кортикална дебелина е докладвана в двустранните OFC, ACC, инсула, средни темпорални извилини, фузиформни извивки и задна цинкулна кора, докато дефицит на повърхностна площ се открива в медиалната окципитална, долната париетална, орбитофронталната и прецентралната област. [82] Субкортикални аномалии, включително намаляване на обема на хипокампуса и амигдалата, които са особено изразени при ранна депресия. [83]

Извършен е множество метаанализ на проучвания, оценяващи целостта на бялото вещество с помощта на фракционна анизотропия (FA). Съобщава се за намалена FA в corpus callosum (CC) както при първи епизод на лечение, [85] [86] и при общи популации с голяма депресия. [84] [87] Степента на намаляване на CC се различава от проучване до проучване. Съобщава се, че хората с MDD, които не са приемали антидепресанти преди това, имат намаления само в тялото на CC [85] и само в рода на CC. [86] От друга страна, общите проби от MDD са докладвани, че имат редукции в тялото на CC, [86] тялото и рода на CC, [84] и само рода на CC. [87] Намаляване на FA също се съобщава в предния крайник на вътрешната капсула (ALIC) [85] [84] и горния надлъжен фасцикулус. [85] [86]

Функционално невроизобразяване Редактиране

Изследванията на активността в състояние на покой са използвали редица показатели за активност в състояние на покой, включително регионална хомогенност (ReHO), амплитуда на нискочестотни флуктуации (ALFF), фракционна амплитуда на нискочестотни флуктуации (fALFF), маркиране на артериално въртене (ASL) и позитронно-емисионна томография измерва регионалния мозъчен кръвоток или метаболизъм.

Проучвания, използващи ALFF и fALFF, съобщават за повишаване на активността на ACC, като първият отчита предимно повече вентрални находки, а вторият повече дорзални находки. [88] Анализ на съвпадение на изследванията на ALFF и CBF се сближи на лявата инсула, като преди това нелекувани хора са имали повишена активност на инсулата. Съобщава се и за повишена каудална CBF [89] Метаанализ, комбиниращ множество индикатори за активност в покой, съобщава за повишена активност на предната цингулатна, стриатумна и таламична и намалена активност на лявата инсула, постцентралната извивка и фузиформната гируса. [90] Метаанализ за оценка на вероятността за активиране (ALE) на проучванията в състояние на покой PET/SPECT съобщава за намалена активност в лявата инсула, прегенуалната и дорзалната предна цингулатна кора и повишена активност в таламуса, каудата, предния хипокампус и амигдалата. [91] В сравнение с ALE мета анализа на PET/SPECT изследвания, проучване, използващо многоядрения анализ на плътността, съобщава за хиперактивност само в пулвинарните ядра на таламуса. [57]

Региони на мозъка Редактиране

Изследванията върху мозъците на хора с MDD обикновено показват нарушени модели на взаимодействие между множество части на мозъка. Няколко области на мозъка са замесени в проучвания, целящи по-пълно разбиране на биологията на депресията:

Подеменна цигулка Редактиране

Проучванията показват, че зоната на Бродман 25, известна още като субгенуална цингулата, е метаболитно свръхактивна при резистентна към лечение депресия. Този регион е изключително богат на серотонинови транспортери и се счита за управител на обширна мрежа, включваща области като хипоталамуса и мозъчния ствол, което влияе върху промените в апетита и съня на амигдалата и инсулата, които влияят на настроението и тревожността на хипокампуса, който играе важна роля във формирането на паметта и някои части от предната кора, отговорни за самочувствието. Така смущенията в тази област или по-малък от нормалния размер на тази област допринасят за депресия. Дълбоката мозъчна стимулация е насочена към този регион, за да се намали неговата активност при хора с устойчива на лечение депресия. [92] : 576–578 [93]

Префронтална кора Редактиране

Един преглед съобщава за хипоактивност в префронталния кортекс на тези с депресия в сравнение с контролите. [94] Префронталната кора участва в емоционалната обработка и регулиране, а дисфункцията на този процес може да бъде включена в етиологията на депресията. Едно проучване за лечение с антидепресанти установи повишаване на активността на PFC в отговор на прилагането на антидепресанти. [95] Един мета анализ, публикуван през 2012 г., установи, че областите на префронталния кортекс са хипоактивни в отговор на отрицателни стимули при хора с MDD. [57] Едно проучване предполага, че областите на префронталния кортекс са част от мрежа от региони, включително дорзален и прегенален цингулат, двустранна средна предна извивка, инсула и горна темпорална извивка, които изглеждат хипоактивни при хора с MDD. Въпреки това авторите предупреждават, че критериите за изключване, липсата на последователност и малките проби ограничават резултатите. [91]

Амигдала Редактиране

Амигдалата, структура, участваща в емоционалната обработка, изглежда е хиперактивна при тези с тежко депресивно разстройство. [93] Амигдалата при нелекувани депресирани лица има тенденция да бъде по-малка, отколкото при тези, които са били лекувани, но обобщените данни не показват разлика между депресирани и здрави хора. [96] По време на задачи за емоционална обработка дясната амигдала е по-активна от лявата, но няма разлики по време на когнитивните задачи, а в покой само лявата амигдала изглежда по-хиперактивна. [97] Едно проучване обаче не открива разлика в активността на амигдалата по време на задачи за емоционална обработка. [98]

Редактиране на хипокампуса

Атрофия на хипокампуса е наблюдавана по време на депресия, в съответствие с животински модели на стрес и неврогенеза. [99] [100]

Стресът може да причини депресия и подобни на депресия симптоми чрез моноаминергични промени в няколко ключови области на мозъка, както и потискане на неврогенезата на хипокампа. [101] Това води до промяна в мозъчните региони, свързани с емоциите и познанието, както и до дисфункция на оста HPA. Чрез дисфункцията ефектите от стреса могат да се влошат, включително ефектите му върху 5-НТ. Освен това, някои от тези ефекти се обръщат чрез антидепресантно действие, което може да действа чрез увеличаване на неврогенезата на хипокампа. Това води до възстановяване на HPA активността и реактивността на стреса, като по този начин се възстановяват вредните ефекти, предизвикани от стреса върху 5-HT. [102]

Оста хипоталамо-хипофиза-надбъбречна жлеза е верига от ендокринни структури, които се активират по време на реакцията на организма към различни видове стрес. Оста HPA включва три структури, хипоталамуса, който освобождава CRH, който стимулира хипофизната жлеза да отделя ACTH, който стимулира надбъбречните жлези да отделят кортизол. Кортизолът има отрицателен ефект върху хипофизната жлеза и хипоталамуса. При хора с MDD често показва повишено активиране при депресирани хора, но механизмът зад това все още не е известен. [103] Повишени базални нива на кортизол и необичаен отговор на предизвикателствата с дексаметазон са наблюдавани при хора с MDD. [104] Предполага се, че стресът в ранния живот е потенциална причина за HPA дисфункция. [105] [106] Регулирането на оста HPA може да бъде изследвано чрез тестове за потискане на дексаметазон, които тестват механизмите за обратна връзка. Липсата на потискане на дексаметазон е често срещана находка при депресия, но не е достатъчно последователна, за да се използва като диагностичен инструмент. [107] Промените на оста HPA са отговорни за някои от промените като намалена костна минерална плътност и повишено тегло, открити при хора с MDD. Едно лекарство, кетоконазол, което в момента се разработва, е обещаващо за лечение на MDD. [108]

Хипокампална неврогенеза

Намалената хипокампална неврогенеза води до намаляване на обема на хипокампа. Генетично по-малкият хипокамп е свързан с намалена способност за обработка на психологическа травма и външен стрес и последваща предразположеност към психологически заболявания. [109] Депресията без семеен риск или детска травма е свързана с нормален обем на хипокампа, но локализирана дисфункция. [110]

Съществуват редица животински модели за депресия, но те са ограничени, тъй като депресията включва предимно субективни емоционални промени. Някои от тези промени обаче са отразени във физиологията и поведението, последното от които е цел на много животински модели. Тези модели обикновено се оценяват според четири аспекта на валидност, отразяването на основните симптоми в модела, прогнозната валидност на модела, валидността на модела по отношение на човешките характеристики на етиологията [111] и биологичната правдоподобност. [112] [113]

Различни модели за предизвикване на депресивно поведение са използвани невроанатомични манипулации като обонятелна булбектомия или специфични за веригата манипулации с оптогенетични генетични модели като 5-HT1A нокаут или селективно отгледани животни [111] модели, включващи манипулация на околната среда, включително депресия, свързана с милион хроничен стрес при хора , стрес в ранен живот и заучена безпомощност. [114] Валидността на тези модели за създаване на депресивно поведение може да бъде оценена с редица поведенчески тестове. Анхедонията и мотивационните дефицити могат, например, да бъдат оценени чрез изследване на нивото на ангажираност на животното с възнаграждаващи стимули като захароза или вътречерепна самостимулация. Тревожните и раздразнителни симптоми могат да бъдат оценени с проучвателно поведение в присъствието на стресираща или нова среда, като тест на открито, хранене, потиснато от новостите, или повишен плюс-лабиринт. Умората, психомоторната бедност и възбудата могат да бъдат оценени с локомоторна активност, поддържаща дейност и тестове на открито.

Животинските модели притежават редица ограничения поради естеството на депресията. Някои основни симптоми на депресия, като руминация, ниско самочувствие, вина и депресивно настроение, не могат да бъдат оценени при животните, тъй като изискват субективно докладване. [113] От еволюционна гледна точка, корелатите на поведението на пораженията от загуба се смятат за адаптивен отговор за предотвратяване на по-нататъшна загуба. Следователно опитите за моделиране на депресия, която се стреми да предизвика поражение или отчаяние, всъщност могат да отразяват адаптацията, а не болестта. Освен това, докато депресията и тревожността често са съпътстващи, дисоциацията на двете при животински модели е трудно постижима. [111] Фармакологичната оценка на валидността често се отделя от клиничната фармакотерапевтика, тъй като повечето скринингови тестове оценяват острите ефекти, докато антидепресантите обикновено отнемат няколко седмици, за да подействат при хора. [115]

Редактиране на невросхеми

Регионите, участващи в възнаграждението, са често срещани цели на манипулация при животински модели на депресия, включително nucleus accumbens (NAc), вентрална тегментална област (VTA), вентрален палидум (VP), латерална хабенула (LHb) и медиална префронтална кора (mPFC). Предварителни fMRI проучвания при хора показват повишена LHb активност при депресия. [116] Страничната хабенула се проектира към RMTg, за да предизвика инхибиране на допаминовите неврони във VTA по време на пропускане на награда. При животински модели на депресия се съобщава за повишена активност в LHb неврони, които се проектират към вентралната тегментална област (привидно намаляване на освобождаването на допамин). LHb също така проектира да отблъсква реактивните mPFC неврони, които могат да осигурят непряк механизъм за производство на депресивно поведение. [117] Индуцираното от научена безпомощност потенциране на LHb синапсите се обръща чрез лечение с антидепресанти, осигурявайки прогнозна валидност. [116] Редица входове на LHb са замесени в производството на депресивно поведение.Заглушаването на GABAergic проекции от NAc към LHb намалява обусловеното предпочитание на място, предизвикано от социална агресия, и активирането на тези терминали предизвиква CPP. Възбуждането на вентралния палидум също се повишава от предизвикана от стрес депресия, ефект, който е фармакологично валиден, а заглушаването на тези неврони облекчава поведенческите корелати на депресията. [116] Предварителни in vivo доказателства от хора с MDD предполагат аномалии в сигнализирането на допамина. [118] Това доведе до ранни проучвания, изследващи активността на VTA и манипулациите при животински модели на депресия. Масовото разрушаване на VTA невроните засилва депресивното поведение, докато VTA невроните намаляват изстрелването в отговор на хроничен стрес. Въпреки това, по-скорошни специфични манипулации на VTA дават различни резултати, като специфичният животински модел, продължителността на VTA манипулацията, методът на VTA манипулация и подрегионът на VTA манипулация, всички потенциално водят до различни резултати. [119] Индуцирани от стрес и социално поражение депресивни симптоми, включително анхедония, са свързани с потенциране на възбуждащите входове към средните бодливи неврони, експресиращи допамин D2 рецептор (D2-MSNs) и потискане на възбуждащите входове към допамин D1 рецептор-експресиращи средни бодливи неврони ( D1-MSN). Оптогенетичното възбуждане на D1-MSN облекчава симптомите на депресия и е възнаграждаващо, докато същото с D2-MSN засилва депресивните симптоми. Възбуждането на глутаминергични входове от вентралния хипокампус намалява социалните взаимодействия и засилването на тези прогнози води до чувствителност към предизвикана от стрес депресия. [119] Манипулациите на различни региони на mPFC могат да предизвикат и отслабят депресивното поведение. Например, инхибирането на mPFC неврони специално в интралимбичната кора отслабва депресивното поведение. Противоречивите находки, свързани със стимулацията на mPFC, в сравнение с относително специфичните находки в инфралимбичната кора, предполагат, че прелимбичният кортекс и инфралимбичният кортекс могат да медиират противоположни ефекти. [71] Проекциите на mPFC към ядрата на raphe са до голяма степен GABAergic и инхибират изстрелването на серотонинергичните неврони. Специфичното активиране на тези региони намалява неподвижността при теста за принудително плуване, но не влияе на поведението на открито или принудително плуване. Инхибирането на raphe измества поведенческия фенотип на неконтролирания стрес към фенотип, по-близък до този на контролирания стрес. [120]

Последните проучвания обърнаха внимание на ролята на променената невропластичност при депресия. Преглед установи сближаване на три явления:

  1. Хроничният стрес намалява синаптичната и дендритната пластичност
  2. Субектите с депресия показват доказателства за нарушена невропластичност (например скъсяване и намалена сложност на дендритните дървета)
  3. Антидепресантните лекарства могат да подобрят невропластичността както на молекулярно, така и на дендритно ниво.

Заключението е, че нарушената невропластичност е основна характеристика на депресията и се обръща от антидепресантите. [121]

Нивата на BDNF в кръвта при хора с MDD се повишават значително при лечение с антидепресанти и корелират с намаляване на симптомите. [122] Посмъртни проучвания и модели на плъхове показват намалена невронна плътност в дебелината на префронталната кора при хора с MDD. Моделите на плъхове демонстрират хистологични промени в съответствие с резултатите от ЯМР при хора, но проучванията върху неврогенезата при хора са ограничени. Антидепресантите изглежда обръщат промените в неврогенезата както при животински модели, така и при хора. [123]

Различни прегледи установиха, че общото възпаление може да играе роля при депресията. [124] [125] Един мета анализ на цитокини при хора с MDD установи повишени нива на про-възпалителни нива на IL-6 и TNF-a в сравнение с контролите. [126] Първите теории се появиха, когато беше забелязано, че терапията с интерферон причинява депресия при голям брой хора, получаващи я. [127] Мета анализът на нивата на цитокини при хора с MDD показва повишени нива на IL-1, IL-6, С-реактивен протеин, но не и на IL-10. [128] [129] При депресия са наблюдавани увеличен брой Т-клетки, представящи маркери за активиране, нива на неоптерин, IFN гама, sTNFR и IL-2 рецептори. [130] Предполагат се различни източници на възпаление при депресивно заболяване и включват травма, проблеми със съня, диета, тютюнопушене и затлъстяване. [131] Цитокините, чрез манипулиране на невротрансмитери, участват в генерирането на поведение при болест, което споделя известно припокриване със симптомите на депресия. Невротрансмитерите, за които се предполага, че са засегнати, включват допамин и серотонин, които са често срещани мишени за антидепресантите. Индукцията на индоламин-2,3 диоксигенеаза от цитокини е предложена като механизъм, чрез който имунната дисфункция причинява депресия. [132] Един преглед установи нормализиране на нивата на цитокини след успешно лечение на депресия. [133] Мета анализ, публикуван през 2014 г., установи, че използването на противовъзпалителни лекарства като НСПВС и изследвани цитокини инхибитори намалява симптомите на депресия. [134] Упражнението може да действа като стресор, като намалява нивата на IL-6 и TNF-a и повишава тези на IL-10, противовъзпалителен цитокин. [135]

Възпалението също е тясно свързано с метаболитните процеси при хората. Например, ниските нива на витамин D са свързани с по-голям риск от депресия. [136] Ролята на метаболитните биомаркери при депресия е активна изследователска област. Последната работа изследва потенциалната връзка между плазмените стероли и тежестта на депресивните симптоми. [137]

Установено е, че маркерът за окисляване на ДНК, 8-оксо-2'-деоксигуанозин, е повишен както в плазмата, така и в урината на хора с MDD. Това, заедно с откриването на повишени нива на F2-изопростани, открити в кръвта, урината и цереброспиналната течност, показва повишено увреждане на липидите и ДНК при хора с MDD. Проучванията с 8-Oxo-2' Deoxyguanosine варират според методите на измерване и вида на депресията, но нивото на F2-Isoprostane е последователно при различните типове депресия. Авторите предлагат фактори на начина на живот, дисрегулация на оста HPA, имунната система и вегетативната нервна система като възможни причини. [138] Друг мета-анализ установи подобни резултати по отношение на продуктите на окислително увреждане, както и намален оксидативен капацитет. [139] Окислително увреждане на ДНК може да играе роля в MDD. [140]

Митохондриална дисфункция:

Повишени маркери на оксидативен стрес в сравнение с контролите са открити при хора с MDD. [141] Тези маркери включват високи нива на RNS и ROS, за които е доказано, че влияят на хроничното възпаление, увреждайки веригата за транспорт на електрони и биохимичните каскади в митохондриите. Това намалява активността на ензимите в дихателната верига, което води до митохондриална дисфункция. [142] Мозъкът е силно изразходващ енергия и има малък капацитет да съхранява глюкоза като гликоген и следователно зависи до голяма степен от митохондриите. Митохондриалната дисфункция е свързана с намалената невропластичност, наблюдавана при депресирани мозъци. [143]

Вместо да се изучава един мозъчен регион, изучаването на широкомащабни мозъчни мрежи е друг подход за разбиране на психиатрични и неврологични разстройства, [144] подкрепен от скорошни изследвания, които показват, че множество мозъчни региони участват в тези разстройства. Разбирането на прекъсванията в тези мрежи може да даде важна представа за интервенциите за лечение на тези разстройства. Последната работа предполага, че най-малко три мащабни мозъчни мрежи са важни в психопатологията: [144]

Централна изпълнителна мрежа Редактиране

Централната изпълнителна мрежа се състои от фронто-париетални области, включително дорзолатерална префронтална кора и странична задна теменна кора. [145] [146] Тази мрежа участва в когнитивни функции на високо ниво като поддържане и използване на информация в работната памет, решаване на проблеми и вземане на решения. [144] [147] Дефицитите в тази мрежа са често срещани при повечето големи психиатрични и неврологични разстройства, включително депресия. [148] [149] Тъй като тази мрежа е от решаващо значение за ежедневните дейности, тези, които са депресирани, могат да покажат увреждане в основните дейности като вземане на тест и решаване. [150]

Режим по подразбиране мрежа Редактиране

Мрежата за режим по подразбиране включва хъбове в префронталния кортекс и задния цингулат, с други изпъкнали региони на мрежата в медиалния темпорален лоб и ъгловия гирус. [144] Мрежата с режим по подразбиране обикновено е активна по време на лутане на ума и мислене за социални ситуации. За разлика от тях, по време на специфични задачи, изследвани в когнитивната наука (например прости задачи за внимание), мрежата по подразбиране често се деактивира. [151] [152] Изследванията показват, че регионите в мрежата с режим по подразбиране (включително медиалния префронтален кортекс и задния цингулат) показват по-голяма активност, когато депресираните участници размишляват (тоест, когато участват в повтарящо се самофокусирано мислене), отколкото когато е типично, здрави участници размишляват. [153] Хората с MDD също показват повишена свързаност между мрежата по подразбиране и субгенуалната цингулата и прилежащата вентромедиална префронтална кора в сравнение със здрави индивиди, лица с деменция или с аутизъм. Многобройни проучвания показват, че подгенуалната цингулата играе важна роля в дисфункцията, която характеризира тежката депресия. [154] Повишеното активиране в мрежата с режим по подразбиране по време на руминация и нетипичната свързаност между основните региони на режима по подразбиране и субгенуалната цингулата може да са в основата на тенденцията депресираният индивид да се „забива“ в негативните, самофокусирани мисли, които често характеризират депресията . [155] Необходими са обаче допълнителни изследвания, за да се получи точно разбиране за това как тези мрежови взаимодействия се съпоставят със специфични симптоми на депресия.

Salience network Редактиране

Мрежата на изпъкналост е цингулатно-фронтална оперкулумна мрежа, която включва сърцевини възли в предния цингулат и предната инсула. [145] Мрежата за акцентиране е широкомащабна мозъчна мрежа, участваща в откриването и ориентирането на най-подходящите външни стимули и вътрешни събития, които се представят. [144] Индивидите, които имат склонност да изпитват негативни емоционални състояния (с висока оценка на показателите за невротизъм), показват увеличение на дясната предна инсула по време на вземане на решение, дори ако решението вече е взето. [156] Смята се, че тази атипично висока активност в дясната предна инсула допринася за преживяването на негативни и тревожни чувства. [157] При тежко депресивно разстройство тревожността често е част от емоционалното състояние, което характеризира депресията. [158]



Коментари:

  1. Moogujin

    always pzhalsta ...

  2. Mibei

    Какво казваш

  3. Douzil

    Съжалявам, но мисля, че правите грешка. Мога да защитя позицията си.

  4. Buckley

    It to you a science.

  5. Ian

    Предлагам ви да посетите сайт, на който има много информация за тема, която ви е интересна.



Напишете съобщение