Информация

Как се предават епигенетичните белези по време на клетъчното делене?

Как се предават епигенетичните белези по време на клетъчното делене?


We are searching data for your request:

Forums and discussions:
Manuals and reference books:
Data from registers:
Wait the end of the search in all databases.
Upon completion, a link will appear to access the found materials.

Доколкото знам, това е един от най-големите въпроси в епигенетичната област: как епигенетичните белези като хистонови модификации се разпространяват чрез клетъчно делене? Вече се знае много за метилирането на ДНК (например в Как работи „наследяването на метилиране“ на ДНК и/или хистони?), но много малко за модификациите на хистони. Какво е текущото състояние на знанията?


Мога да накарам топката да се търкаля...

Намерих хубава хартия, която разглежда този феномен в дрождите.

Така че като праймер, 8 хистонови протеина се събират, за да направят някаква макара, която ДНК увива:

Хистоновите протеини имат много варианти на последователност и всеки един от тях може да бъде ковалентно модифициран с метил, ацил, фосфо, SUMO, adp и много други видове химични групи чрез химическа връзка. Въпреки че все още не е ясно как точно работи, е ясно, че тези модификации могат да променят поведението на хистоните, които предотвратяват транскрипцията на гена, когато имат цялата хромозомна ДНК.

Така че по въпроса, модел на наследяване на модифицирани хистонови модели наистина се вижда и има епигенетични ефекти. (тоест модифицира генетичния фенотип на дъщерните клетки, които запазват хистоновите модификации на родителските клетки). В тази статия, новосинтезирани (и белязани) хистони от дрожди могат да бъдат намерени включени в определени сегменти на генома, което показва, че големи сегменти от хистоните се пренасят напред от родителската клетка.

Те също така откриха конкретен случай на епигенетично етикетиране на хистони, пренесени чрез разделяне:

Освен това, ако хетерохроматин-свързващият протеин Sir3 не е наличен по време на репликация на ДНК, хистон H3-K4

Така че има доказателства, че хистоновите конфигурации са предавано епигенетично, В тази статия от 2011 г. авторът подкрепя „консервативен модел на разпространение“ и го сравнява с „полуконсервативен“ модел:

Консервативният модел на разпределение предполага, че новосинтезираните хистонни молекули образуват нуклеозоми, които се вмъкват на случаен принцип сред съществуващите родителски нуклеозоми.

Полуконсервативният модел на разпределение предполага, че се образува хибридна нуклеозома, която съдържа както новосинтезирани, така и родителски димери на хистон H3-H4, което улеснява предаването на епигенетична информация в основната нуклеозомна единица.

Те продължават да казват, че консервативният модел на наследяване на хистони позволява силно епигенетично наследяване, тъй като останалите родителски хистони ще са склонни да привличат подобно маркирани хистони, тъй като новите хистони се включват сред родителските хистони на дъщерната хромозома.

Все още се разработва обаче…


Епигенетика и поведение от Ева Яблонка, Зохар Бронфман

Поведенческата епигенетика е част от процъфтяващото поле на епигенетика, който описва изследването на процесите на развитие, които водят до постоянни промени в състоянията на организмите, техните компоненти и техните линии. Такива промени в развитието, чувствителни към контекста са опосредствани от епигенетични механизми които установяват и поддържат промените в моделите на генна експресия и клетъчни структури, които възникват по време на онтогенезата както в неделящите се клетки, като повечето зрели неврони, така и в делящите се клетки като стволови клетки. Когато информацията се предава вертикално към клетките по време на клетъчното делене или хоризонтално между клетките чрез мигриращи възпроизвеждащи молекули (като малки РНК) и когато вариациите в предаваната информация не се определят от вариации в ДНК последователността (т.е. една и съща ДНК последователност има повече от едно клетъчно наследствено епигенетично състояние), епигенетично наследство се казва, че се случва. Поведенческа епигенетика изследва ролята на поведението при формирането на епигенетичните състояния на развитието и реципрочната роля на епигенетичните фактори и механизми при оформянето на поведението на човешки и нечовешки животни, в краткосрочен, средно- и дългосрочен (онтогенетичен, екологичен, и еволюционни) времеви мащаби. Фокусът е върху молекулярно-епигенетичното изследване на взаимодействията между факторите на околната среда, като екологични фактори и обичайните дейности като начин на живот и учене, с генетични вариации и невробиологични и физиологични механизми, които посредничат между регулирането на генната експресия и поведението. Следователно този диапазон от епигенетични процеси включва, но не се ограничава до проучвания, включващи епигенетично наследяване и преки и косвени еволюционни ефекти на епигенетичните механизми на развитие. Неврално-поведенческите аспекти, които възникват по време на онтогенезата чрез посредничеството на епигенетичните механизми, са централни за поведенческата епигенетика и са основният фокус на невронната епигенетика.


Основи на епигенетиката

След оплождането яйцеклетката се разделя. До 8-клетъчен стадий всички дъщерни клетки са равни. Те се наричат ​​тотипотентни, защото всеки от тях все още е способен сам да произведе цялостен организъм.

След този етап има клетки с различна вътрешна програма. Тези клетки имат ограничен потенциал за развитие, тъй като стават все по-специализирани.

Когато тялото е напълно оформено, повечето телесни клетки са здраво програмирани за тяхната функция въз основа на епигенетични механизми. Функцията е фиксирана поради биохимични модификации на базите в ДНК или хистоните, опаковащи ДНК, или и двете. Последователността на генетичния материал остава непроменена с изключение на няколко случайни мутации.

Такива епигенетични модификации водят до това, че определени региони на генома са “заглушавани”, т.е. не могат лесно да бъдат транскрибирани в РНК за протеинов синтез. Тези модификации изглеждат доста различно в соматичните клетки, отколкото в стволовите клетки или в зародишните клетки. Най-важните модификации са метилирането на цитозиновите бази и метилирането на страничната верига и ацетилирането на хистони.

Освен метилирането, теломерите имат важно епигенетично влияние. Теломерите предпазват краищата на хромозомите от разграждане по време на клетъчното делене. Ензимът теломераза гарантира, че хромозомите остават непокътнати. Психическият стрес може да намали активността на този ензим, което в крайна сметка доведе до ускорено скъсяване на теломерите в процеса на стареене.


Въпрос: Как се запазват епигенетичните белези на определено състояние на хроматина по време на клетъчното делене? A. Родителските, маркирани H2A-H2B димери остават свързани с нишките след репликация и набират нови H3-H4 тетрамери. B. H2A-H2B димерите и H3-H4 тетрамерите се отделят по време на репликация и се сглобяват с немаркирани хистони. След това тези нови октамери се свързват отново с новия .

Как се запазват епигенетичните белези на определено състояние на хроматина по време на клетъчното делене?

а. Родителските, маркирани H2A-H2B димери остават свързани с нишките след репликация и набират нови H3-H4 тетрамери.

б. H2A-H2B димерите и H3-H4 тетрамерите се отделят по време на репликацията и се сглобяват с немаркирани хистони. След това тези нови октамери се свързват отново с ново репликираната ДНК, за да образуват нуклеозоми

° С. Родителските, маркирани H3-H4 тетрамери остават свързани с нишките след репликация и набират нови H2A-H2B димери.

д. Хистоновите шаперони гарантират, че поне един компонент на всяка нова нуклеозома е маркиран


Предметни области на ASJC Scopus

  • APA
  • Стандартно
  • Харвард
  • Ванкувър
  • Автор
  • BIBTEX
  • RIS

Модел за предаване на епигенетична марка H3K27me3. / Хансен, Клаус Х. Бракен, Адриан П. Пасини, Диего Дитрих, Николай Гехани, Сими С. Монрад, Астрид Рапсилбер, Юри Лердруп, Мадс Хелин, Кристиян.

В: Nature Cell Biology, Vol. 10, бр. 11, 2008 г., с. 1291-1300.

Резултати от изследването: Принос към списанието › Статия › партньорска рецензия

T1 - Модел за предаване на епигенетична марка H3K27me3

N2 - Организацията на хроматина чрез епигенетични механизми е от съществено значение за установяване и поддържане на клетъчната идентичност в развиващите се и възрастните организми. Ключов въпрос, който остава неразрешен относно този процес, е как епигенетичните белези се предават на следващото клетъчно поколение по време на клетъчното делене. Тук предоставяме модел, който обяснява как триметилираният Lys 27 на хистон 3 (H3K27me3), който се катализира от EZH2-съдържащия Polycomb Repressive Complex 2 (PRC2), се поддържа в пролифериращи клетки. Ние показваме, че PRC2 комплексът се свързва с марката H3K27me3 и се колокализира с този знак във фаза G1 и с места на текуща репликация на ДНК. Ефективното свързване изисква непокътнат тримерен PRC2 комплекс, съдържащ EZH2, EED и SUZ12, но е независим от каталитичния SET домейн на EZH2. Използвайки хетероложна репортерна система, ние показваме, че преходното набиране на PRC2 комплекса към хроматина, нагоре по веригата от началното място на транскрипцията, е достатъчно за поддържане на репресия чрез ендогенен PRC2 по време на следващите клетъчни деления. По този начин, ние предлагаме, че след като H3K27me3 е установен, той набира комплекса PRC2, за да поддържа марката в местата на репликация на ДНК, което води до метилиране на H3K27 върху дъщерните вериги по време на включване на новосинтезирани хистони. Този механизъм осигурява поддържане на епигенетичния знак H3K27me3 в пролифериращите клетки, не само по време на репликация на ДНК, когато хистоните, синтезирани de novo, са включени, но и извън S фаза, като по този начин се запазва структурата на хроматина и транскрипционните програми.

AB - Организацията на хроматина чрез епигенетични механизми е от съществено значение за установяване и поддържане на клетъчната идентичност в развиващите се и възрастните организми. Ключов въпрос, който остава неразрешен относно този процес, е как епигенетичните белези се предават на следващото клетъчно поколение по време на клетъчното делене. Тук предоставяме модел, който обяснява как триметилираният Lys 27 на хистон 3 (H3K27me3), който се катализира от EZH2-съдържащия Polycomb Repressive Complex 2 (PRC2), се поддържа в пролифериращи клетки. Ние показваме, че PRC2 комплексът се свързва с марката H3K27me3 и се колокализира с този знак във фаза G1 и с места на текуща репликация на ДНК. Ефективното свързване изисква непокътнат тримерен PRC2 комплекс, съдържащ EZH2, EED и SUZ12, но е независим от каталитичния SET домейн на EZH2. Използвайки хетероложна репортерна система, ние показваме, че преходното набиране на PRC2 комплекса към хроматина, нагоре по веригата от началното място на транскрипцията, е достатъчно за поддържане на репресия чрез ендогенен PRC2 по време на следващите клетъчни деления. По този начин, ние предлагаме, че след като H3K27me3 е установен, той набира комплекса PRC2, за да поддържа марката в местата на репликация на ДНК, което води до метилиране на H3K27 върху дъщерните вериги по време на включване на новосинтезирани хистони. Този механизъм осигурява поддържане на епигенетичния знак H3K27me3 в пролифериращи клетки, не само по време на репликация на ДНК, когато хистоните, синтезирани de novo, са включени, но и извън S фаза, като по този начин се запазва структурата на хроматина и транскрипционните програми.


Епигенетика

Много кофактори, които се произвеждат по време на метаболитни реакции (например, ацетил-КоА), влияят на хроматин-модифициращите ензими. Циркадните ритми и стареенето представляват примери за процеси, които са повлияни от тези видове взаимодействия.

Епигенетични детерминанти на рака

Епигенетичните промени (например, хипометилиране на ДНК) присъстват при всички видове рак при хора и спомагат за стимулиране на туморогенезата. Лекарствата, които обръщат такива промени, се очертават като ефективни терапии за рак.

Хистонови и ДНК модификации като регулатори на невронното развитие и функция

Епигенетичните механизми играят важна роля в неврогенезата. Например, ДНК метилирането регулира диференциалната експресия на Protocadherins, рецептори на клетъчната повърхност, необходими за невронната идентичност.

Поддържане на епигенетична информация

Епигенетичните белези трябва да се предават по време на клетъчното делене. Включени са три основни механизма: метилиране на ДНК, наследяване на структурата на хроматина (т.е. хистони и техните модификации) и времето на репликация на ДНК.

Хистонови модификации и рак

Генната експресия се регулира отчасти чрез модификации на хистони (например, ацетилиране и метилиране). Активирането на онкогените или инактивирането на тумор-супресорни гени може да бъде причинено от тяхната дисрегулация.

Структурна перспектива за отчитане на епигенетични хистонови и ДНК метилиращи белези

Различни протеинови модули се свързват с модифицирани хистони и метилирана ДНК. Те засягат много клетъчни процеси, вариращи от генна транскрипция до репликация на ДНК, рекомбинация и възстановяване.

Епигенетика и болести на човека

Болестите могат да бъдат причинени от смущения в импринтираните гени или техните епигенетични белези (напр. при синдрома на Ангелман) или от мутации в гени, които кодират епигенетични модификатори (напр. MECP2 мутации при синдрома на Рет).

Необходимостта от хроматин: поглед в перспектива

Без различни хистонови модификации, всички нуклеозоми биха били повече или по-малко структурно идентични. Тези модификации са от съществено значение за определяне дали, кога и как се чете основната ДНК последователност.

Индуцирана плурипотентност и епигенетично препрограмиране

Соматичните клетки могат да бъдат превърнати в индуцирани плурипотентни стволови клетки (iPSCs) чрез свръхекспресиране на няколко транскрипционни фактора (например, Sox2). iPSCs дадоха важна представа за това как се установява съдбата на клетките по време на развитието.

Зародишна линия и плурипотентни стволови клетки

В тотипотентните и плурипотентните клетки епигенетичните белези са пластични и изтриващи се. Разбирането на тези уникални характеристики ще позволи развитието на по-добри стволови клетки за терапевтични и изследователски цели.

Взаимодействия на хроматина на дълги разстояния

Физическите взаимодействия между отдалечени геномни региони са важни за регулирането на гените, отпечатването, инактивирането на X и други процеси.

Изчерпателен каталог на документирани в момента модификации на хистони

Това обширно обобщение на всички известни посттранслационни модификации на хистони, тяхното местоположение и функции, модифициращи ензими и първични препратки ще бъде полезно за всички, работещи в областта на епигенетиката.

Асамблея на RNAi и хетерохроматин

Изследвания на делящи се дрожди и Арабидопсис са разкрили изненадващо пряка роля на малките РНК в медиирането на епигенетични модификации, които насочват заглушаването на гена и допринасят за образуването на хетерохроматин.

Епигенетична регулация на състоянията на хроматин в Schizosaccharomyces pombe

Разделящите се дрожди са били използвани за изясняване на механизмите на сглобяване и поддръжка на хетерохроматин. Други епигенетични явления, включително нуклеозомно ремоделиране и ядрена организация, също се изследват при този вид.

Компенсация на дозата в дрозофила

В дрозофила, генната транскрипция на X хромозомата при мъжете се удвоява, за да съответства на тази на двете X хромозоми при жените. Това включва сайт-специфично ацетилиране на хистон от MSL комплекса, което изисква две некодиращи РНК.

Компенсация на дозата при бозайници

Механизмите за компенсация на дозата балансират нивата на Х-свързани генни продукти между половете. При жените гените на една Х хромозома са заглушени. Освен това и при двата пола активният X удвоява експресията на своите гени.

Сгъване на хромозоми: водач или пътник на епигенетичното състояние?

Съществува тясна връзка между локалната топология на хроматина и неговото основно епигенетично състояние. В допълнение, има поразително взаимодействие между взаимодействията на далечни интертопологични домейни и активността на хроматина.

Enhancer RNAs: Клас от дълги некодиращи RNAs, синтезирани в Enhancers

Усилващи РНК (eRNAs) са относително къси (

Хистонови варианти и епигенетика

Каноничните хистони могат да бъдат заменени с неканонични варианти (например, H3 може да бъде заменен с H3.3 при активни гени). Те могат да бъдат от решаващо значение за базираните на хроматин процеси (например, регулиране на транскрипцията) и епигенетичната памет.

Бромодомейни и екстратерминални инхибитори (BETi) за терапия на рак: химична модулация на структурата на хроматина

BET протеините разпознават белезите на ацетилиране на хистон лизин и влияят върху генната експресия. Инхибирането на BET протеини (например, използвайки JQ1) регулира надолу транскрипционните програми, които обикновено са онкогенни (например, MYC).

Епигенетична регулация в растенията

Растенията използват забележително разнообразен набор от епигенетични регулаторни механизми. Това може да допринесе за тяхната фенотипна пластичност и способността им да оцеляват и да се възпроизвеждат в непредвидима среда.

Заглушаване на транскрипцията от Polycomb- Групови протеини

Polycomb-групови протеини участват в транскрипционното заглушаване и процеси като инактивиране на Х-хромозомата. Те участват в мултимерни комплекси, които депозират или се свързват със специфични хистонови модификации (например, H3K27me3).

Разширяване на епигенетичния пейзаж: нови модификации на цитозин в геномната ДНК

5-метилцитозинът може да бъде окислен от семейството на ензими TET, образувайки 5-хидроксиметилцитозин и други варианти на цитозин. Ролята на тези варианти в неврогенезата, развитието и други процеси продължава да се изследва.

Регулиране на транскрипцията от протеини от групата на триторакс

Протеините от групата на триторакс участват предимно в генното активиране, но имат разнообразни дейности. Някои модифицират хистони или ремоделират хроматин, други взаимодействат с транскрипционната машина или са част от тази машина.

Епигенетична регулация в реакциите на растенията към околната среда

Растенията използват епигенетични механизми, за да оцелеят при променящи се условия на околната среда. Например, яровизацията включва епигенетичното заглушаване на флорален репресор през студени периоди.

LncRNAs: свързване на РНК с хроматин

Дългите некодиращи РНК (lncRNAs) физически се свързват с хроматин-модифициращи комплекси и ги насочват към специфични геномни локуси. Например, HOTAIR взаимодейства с PRC2, което води до транс репресия на HOX гени.

Структурна и функционална координация на ДНК и хистоново метилиране

ДНК и хистоновото метилиране са механично свързани. Например, има обратна корелация между метилиране на ДНК и метилиране на хистон H3K4 и Dnmt3L индуцира ДНК метилиране, ако H3K4 е неметилиран.

Писатели и читатели на ацетилиране на хистони: структура, механизъм и инхибиране

През последното десетилетие научихме много за марките за ацетилиране на хистон и техните писатели (HATs) и читатели (например, бромодомейни). Дали ацетилирането съперничи на фосфорилирането при медииране на ключови сигнални събития в биологията?

Фармакологично инхибиране на протеини, съдържащи бромодомен при възпаление

Инхибиторът с малка молекула I-BET засяга експресията на подгрупа от възпалителни гени. Това може да улесни разработването на противовъзпалителни лечения, които са настроени към индивидуални или специфични за заболяването модели на генна експресия.

Епигенетичен контрол на имунитета

Епигенетичните процеси играят ключова роля в хетерогенността на имунните клетки и в пластичността на имунния отговор. Патогените могат да повлияят на имунитета на гостоприемника, като пречат на тези процеси.

ДНК метилиране при бозайници

ДНК метилирането служи като система за клетъчна памет, която се регулира динамично чрез действието на ДНК метилтрансферазите (DNMTs) и TET протеини.

Мутации на хистон H3 при педиатрични мозъчни тумори

  • Xiaoyang Liu,
  • Трой А. МакЕчрон,
  • Джеръми Шварцентрубер,
  • и Gang Wu

Първите хистонови мутации, които се свързват с човешката болест, са мутации в хистони H3.1 и H3.3. Функционалното им значение в момента се изследва интензивно.

Гуми за ацетилиране на хистон: ензимите на хистон деацетилаза

При хората има 18 ензима хистон деацетилаза. Много, ако не всички, могат също да деацетилират нехистонови протеини.

Регулиране на Х хромозомите в Caenorhabditis elegans

В C. elegans, двата пола имат различен брой Х хромозоми. Сомата и зародишната линия са развили различни механизми за компенсация на дозата, за да се справят с тази разлика в X плоидността.

Геномен отпечатък при бозайници

Генната експресия от една от двете родителски хромозоми се предоставя чрез некодиращи РНК, хистонови модификации, изолатори и структура на хроматина от по-висок порядък. Той служи като отличен модел за епигенетична регулация на бозайници.

Клетъчно препрограмиране

Малък набор от транскрипционни фактори може да предизвика плурипотентност в диференцирани соматични клетки. Тези дедиференцирани клетки отвориха безпрецедентни възможности за медицина и фундаментални изследвания.

Кратка история на епигенетиката

„Епигенетика“ първоначално означаваше процеси, които позволяват на едно оплодено яйце да се развие в множество силно диференцирани тъкани. Мнозина сега използват термина само за модификации на хроматина, но оригиналната дефиниция може да е най-подходяща.

Епигенетика на ресничките

Ресничките имат зародишна линия и соматични ядра, които се различават по транскрипционна активност и организация на генома. Тези ядра са разкрили завладяващи епигенетични явления (например ремоделиране на генома с машини, свързани с RNAi).

Откриването на хистон деметилази

Използването на миши модели за изучаване на епигенетиката

Някои миши гени (напр Агути алели на цвета на козината) показват необичайна експресия и модели на наследяване. Изследването на тези явления разкри фундаментални характеристики на епигенетичния контрол.

Хроматинът на CpG Island се оформя чрез набиране на ZF-CxxC протеини

Съдържащите домен CxxC протеини на цинков пръст (например CFP1 и KDM2A) се свързват специфично с неметилирани цитозини в CpG острови в генома на бозайник и налагат определена хроматинова среда.

Neurospora crassa, моделна система за епигенетични изследвания

Филаментозната гъбичка Невроспора показва характеристики, открити при висшите еукариоти, но не и в дрождите (например ДНК метилиране и H3K27 метилиране). Той също така има различни RNAi-базирани механизми за заглушаване.

Нуклеозомно ремоделиране и епигенетика

Всеки динамичен аспект на функцията на генома от репликация до транскрипция изисква ензими за ремоделиране на нуклеозоми (например Swi/Snf). Тези ензими също така установяват стабилни, епигенетични състояния на хроматина.

Откриването на хистон деметилази

Откриването на LSD1 през 2004 г. и скоро след това на семейството на деметилазите JmjC сложи край на десетилетия дебат за обратимостта на метилирането на хистон. Оттогава са идентифицирани повече от 20 деметилази, принадлежащи към семейството на LSD или към семейството на JmjC.

Разнообразие на позиционния ефект, образуване на хетерохроматин и заглушаване на гена в дрозофила

Пъстрота с ефект на позиция (PEV) в дрозофила е използван за изследване на образуването на хетерохроматин. Към днешна дата приблизително 150 гена са свързани с появата и/или поддържането на заглушаване на хетерохроматични гени в PEV.

Епигенетика в Saccharomyces cerevisiae

Изследванията върху пъпкуващи дрожди разкриват основни механизми на хетерохроматин-медиирано генно заглушаване. Например, проучванията разкриват как Sir3 разпознава специфични нуклеозоми, за да индуцира SIR-медиирана репресия.

Растителни мобилни малки РНК

  • Патрис Дюнойе,
  • Чарлз Мелник,
  • Атила Молнар,
  • и Р. Кийт Слоткин

Малките некодиращи РНК молекули в растенията са забележително подвижни, създавайки ефект на заглушаване на къси разстояния (от клетка до клетка) и на далечни (системни). Някои дори се движат извън растенията, заглушавайки гените в други видове.


Едит Хърд, Епигенетичната революция

Това е дисциплина, която процъфтява от началото на 2000-те и надеждите или дори фантазиите, които тя поражда, са обект на широко отразяване. Епигенетиката участва в регулирането на експресията на нашите гени чрез епигенетични белези. Тези химични модификации на ДНК помагат на клетките в нашето тяло да придобият и преди всичко да запазят своята идентичност по време на развитието. Но те също са обратими, което отваря перспективи за лечение на определени заболявания, които включват епигенома. Този януари, известен световен специалист по епигенетика, биологът Едит Хърд стана генерален директор на престижната Европейска лаборатория за молекулярна биология (EMBL), междуправителствена изследователска организация, която включва 29 държави. Тя ни разказа повече за работата си и новите си мисии.

Какъв е произходът на термина епигенетика?
Едит Хърд: Той е изобретен през 1942 г. от британския биолог Конрад Уодингтън, за да помири световете на генетиката (гените са открити в началото на 20-ти век) и ембриологията. Генетиците се фокусираха върху наследствеността и чертите, предавани на следващите поколения, докато ембриолозите питаха как са били въведени по време на развитието. Уодингтън искаше да създаде нова дисциплина, която да обхваща ембриогенезата (наричана още епигенеза от 17-ти век) и генетиката, така че „епигенетика“ комбинира тези две думи. Тази представа се е развила оттогава, ние открихме ДНК и с известно първоначално недоверие забелязахме, че всички клетки в нашето тяло имат същата ДНК като оплодената яйцеклетка, въпреки че все още има разлики между чернодробна клетка, мускулна клетка или неврон, т.к. пример. Тъй като целият ДНК код се запазва в клетките, въпросът, поставен от учените, е как клетките придобиват своя собствена идентичност и как това се поддържа по време на клетъчното делене. Така стигнахме до нашата съвременна дефиниция за епигенетика.

И какво е това определение?
Е. Х.: Епигенетиката се отнася до всяка промяна в генната експресия, която не включва модификация на ДНК последователността, която е стабилна, но остава обратима. Вече знаем, че клетките придобиват и запазват своята идентичност благодарение на епигенетичните белези: химични различия в ДНК, които никога не променят нейната последователност, но правят възможно разчитането на определени гени, а не на други. Така че епигенетиката е вид клетъчна памет, която се предава на бъдещите поколения клетки. Въпреки това, той може да бъде изтрит, откъдето идва и терминът обратимост.

В началото на 80-те години на миналия век учен на име Питър Джоунс случайно преживя това явление. Той култивира клетки от миша кожа (фибробласти) в петриева паничка, към която е добавил молекула 5-азацитидин. Няколко дни по-късно, за негова изненада, клетките се появиха в културата и изглеждаха съвсем различно. Първоначално той смяташе, че пробата му е замърсена от гъбички, но всъщност се оказа, че тези клетки са миотуби или мускулни клетки. 5-азацитидинът беше изтрил епигенетичните белези на ембрионалните клетки и ги препрограмира като мускулни клетки!

Оттук понякога се изтъква идеята, че епигенетиката е сложила край на управлението на „изцяло-генома“, този упорит детерминизъм, наложен от нашия генетичен код.
Е. Х.: Това е атрактивна теория, но отчасти невярна, защото наистина генетичният код решава да прочете определени гени (или не), благодарение на протеини, наречени транскрипционни фактори! Епигенетичната машина идва точно след това: целта на епигенетичните белези, които се свързват с гените, е да поддържат този избор по време на клетъчните деления.

Как се заинтересувахте от епигенетиката? Първоначално сте се обучавали по чиста генетика.
Е. Х.:
След обучението си в Кеймбридж завърших докторантура по изследване на рака в Imperial Cancer Research Fund в Лондон. Исках да знам защо някои части от генома се амплифицират в определени ракови клетки или с други думи защо има няколко копия на едни и същи гени. За да разгледаме генома, ние го изрязахме с рестрикционни ензими, получени от бактерии, но това не проработи, когато имаше епигенетични белези. Така започнах да се интересувам от епигенетиката - това беше по чисто технически причини! Намерих статията на Питър Джоунс и поръчах същата молекула, 5-азацитидин, за да мога да премахна епигенетичните белези и да отрежа генома, както пожелах. Влязох в света на химическите модификации чрез тези манипулации.

Споменахте специализацията на клетките в кожни или мускулни клетки и т. н. Обратно, телесните клетки могат отново да станат стволови клетки, след като епигенетичните белези бъдат премахнати, както демонстрира Шиня Яманака, лауреат на Нобелова награда по физиология и медицина през 2012 г.
Е. Х.:
Това е абсолютно доказателство, че генетичният код е изцяло запазен в соматичните клетки (бележка на редактора: клетките в нашето тяло). Въпреки това, тази промяна не настъпва с едно щракване на пръста. Дори при използване на правилните продукти са необходими три седмици, за да се изтрият епигенетичните белези, носени от ДНК в кожните клетки, и да се получат индуцирани плурипотентни стволови клетки (iPSC), които са подобни на ембрионалните стволови клетки. Наистина, епигенетичните белези са склонни да се съпротивляват. Това наричам „епигенетична бариера“, която предотвратява промяната в идентичността на нашите клетки и защитава фенотипа (външния вид) на многоклетъчните същества, каквито сме.

Епигенетиката също е събудила много фантазии. По-специално понятията за обратимост и наследственост са породили различни тълкувания. Епигенетичните белези могат да бъдат повлияни от околната среда, въздуха, който дишаме, или стреса, който изпитваме – и да се предават на нашите деца и внуци, например. Като учен каква е вашата позиция по този въпрос?
Е. Х.:
Предполагам, че имате предвид епидемиологичното проучване за последствията от глада, който засегна Холандия по време на Втората световна война. Децата, а може би и внуците на бременни жени, които по това време не можеха да приемат повече от няколко калории на ден в продължение на седмици наред, сега може да изпитват здравословни проблеми, свързани с дисфункционален метаболизъм. Според проучването това се дължи на промени, които засегнаха епигенетичните модификации в резултат на глада и те може да са били предадени на децата, а след това и на внуците на тези недохранени жени.

Като друг пример, някои дори твърдят, че стресът, понесен от оцелелите от Холокоста, може да е бил предаден на следващите поколения чрез епигенетични белези. Понастоящем няма солидно доказателство за това на ниво молекулярна биология. И всички знаем, че нашето поведение и начинът, по който се свързваме с нашите потомци, е мощен вектор за предаване. Всички тези фантазии около епигенетиката са както стимул за учените (защото отразяват интереса на обществото към нашата работа), така и недостатък, тъй като предизвикват очаквания, които не винаги можем да изпълним, което потенциално води до разочарование от нашата дисциплина. Науката все още полага молекулярните основи на епигенетиката и те са 100% фундаментални.

Въпреки това често се споменават „епилекарства“, които биха могли да помогнат за излекуване на някои видове рак. Какво е положението тук?
Е. Х.:
При всички видове рак разпределението на епигенетичните модификации е ненормално. Дълго време дори се предполагаше, че гените, участващи в инициирането на тумор, са епигенетично модифицирани. Оттук и интересът към епилекарствата: тези молекули, които са известни от няколко десетилетия (те са били използвани в химиотерапията дори преди да разберем как функционират) наистина действат върху епигенетичните модификации и по-специално върху най-известната от тях, ДНК метилирането. Благодарение на високопроизводителното секвениране на туморните геноми, ние открихме, че повечето тумори се дължат на мутации, които пряко засягат ДНК последователността на така наречените „драйверски” гени, с други думи, тези, които водят до развитието на тумор. Изненадващо е, че някои от тези мутации засягат и гените, участващи в епигенетичните процеси. Това обяснява генерализирането на епигенетичните модификации в туморите. Проблемът с рака е, че нищо не е просто: гените са мутирали, геномът е променен, както и епигеномът, но все още не знаем дали тези промени са свързани и в каква посока се случват. The use of epidrugs also brings up a number of issues, as they do not only target one or two genes but all the epigenetic marks of an individual, with consequences that we cannot fully control at this stage. This is where we stand at present on cancer and epigenetics. It is a research field that raises high hopes but is not progressing very rapidly. Once again, it requires an enormous amount of basic research. Unlike the genome, which has been completely deciphered, we still don’t know everything about the epigenome, particularly as far as cancer is concerned.


Inheritance and Transmission of Epigenetic Memory Across Generations

New research has been suggesting that parents can transmit changes to their gene expression to their children. The heritable changes occur as a result of environmental stresses and are known as epigenetic modifications. A previous article covered the epigenetic transfer of nutrition &ldquomemory&rdquo across several generations. Now, a recent study by researchers from the University of California in Santa Cruz, demonstrates the transferring of epigenetic memory across generations as well as from one cell to another during early development.

The new study, published in Science, looked at a well-studied, common epigenetic modification &ndash histone methylation . They focused on histone H3, a protein involved in DNA packaging. Specifically, the researchers investigated the methylation of histone H3 on Lys27 (H3K27me) by Polycomb repressive complex 2 (PRC2). This has previously been shown to repress or turn off genes. This particular epigenetic mark is widespread and can be found in every multicellular animal &ndash from the small roundworm investigated in the current study, C. elegans, на хората.

This image depicts the inheritance and transmission of the epigenetic mark H3K27me3 in C. elegans. The 1-cell embryo (left) shows the histone methylation mark (green) inherited on sperm chromosomes but not on the oocyte chromosomes (pink) contributed by a C. elegans mother who was mutated, knocking out the methylation enzyme PRC2. The 2-cell embryo (right) shows transmission of the histone methylation mark on the sperm-derived chromosomes in each daughter nucleus.
Credit: Laura J. Gaydos

Susan Strome, the corresponding author and professor of molecular, cell and developmental biology at UC Santa Cruz said, &ldquoThere has been ongoing debate about whether the methylation mark can be passed on through cell divisions and across generations, and we&rsquove now shown that it is.&rdquo

Along with first author Laura Gaydos, who led the study for her Ph.D. thesis, and co-author Wenchao Wang, the team created worms in the lab with a mutation that knocks out the enzyme that makes the methylation mark. They then bred the mutated C. elegans with normal C. elegans. The researchers used fluorescent labeling to keep track of the marked and unmarked chromosomes from sperm and egg cells to the embryo cells that undergo division after fertilization.

When the mutant egg cells were fertilized by normal C. elegans sperm, the embryos had six chromosomes that were methylated (from the sperm) and six &ldquonaked&rdquo chromosomes that were unmarked (from the egg).

During embryo development, the chromosomes are replicated and the cells divide. The scientists discovered when a chromosome with a methylation mark replicates, the mark is also found on the two daughter chromosomes. Without the enzyme (PRC2) necessary for histone methylation, however, the methylation marks are diluted over time after each cell division.

&ldquoThe mark stays on the chromosomes derived from the initial chromosome that had the mark, but there&rsquos not enough mark for both daughter chromosomes to be fully loaded,&rdquo Strome said. &ldquoSo the mark is bright in a one-cell embryo, less bright after the cell divides, dimmer still in a four-cell embryo, and by about 24 to 48 cells we can&rsquot see it anymore.&rdquo

They then repeated the same experiment, this time using mutant C. elegans sperm to fertilize normal C. elegans яйца. PRC2 is not typically present in sperm cells, which don&rsquot contribute much more to the embryo than their chromosomes. However, PRC2 is present in egg cells. They found the same results as before, with six chromosomes that were methylated (this time from the egg) and six &ldquonaked&rdquo chromosomes that were unmarked (this time from the sperm). But now, the embryos also had the enzyme.

&ldquoRemarkably, when we watch the chromosomes through cell divisions, the marked chromosomes remain marked and stay bright, because the enzyme keeps restoring the mark, but the naked chromosomes stay naked, division after division,&rdquo Strome said. &ldquoThat shows that the pattern of marks that was inherited is being transmitted through multiple cell divisions.&rdquo

Strome indicated that the investigators&rsquo findings about the inheritance of histone methylation marks in C. elegans also applies to other organisms, although various organisms utilize the repressive marker to regulate different genes at different times of development. The same enzyme is used by all animals to make the same methylation mark as an indicator for gene repression. Strome shared that her colleagues studying epigenetics related to mice and humans are excited about the study&rsquos results.

&ldquoTransgenerational epigenetic inheritance is not a solved field&ndashit&rsquos very much in flux,&rdquo she said. &ldquoThere are dozens of potential epigenetic markers. In studies that document parent-to-child epigenetic inheritance, it&rsquos not clear what&rsquos being passed on, and understanding it molecularly is very complicated. We have a specific example of epigenetic memory that is passed on, and we can see it in the microscope. It&rsquos one piece of the puzzle.&rdquo

Източник: Learn all about it and read more about their findings here: L. J. Gaydos, W. Wang, S. Strome. H3K27me and PRC2 transmit a memory of repression across generations and during development. наука. 2014 г.


Study shows how epigenetic memory is passed across generations

A growing body of evidence suggests that environmental stresses can cause changes in gene expression that are transmitted from parents to their offspring, making "epigenetics" a hot topic. Epigenetic modifications do not affect the DNA sequence of genes, but change how the DNA is packaged and how genes are expressed. Now, a study by scientists at the University of California, Santa Cruz, shows how epigenetic memory can be passed across generations and from cell to cell during development.

The study, published September 19 in наука, focused on one well studied epigenetic modification--the methylation of a DNA packaging protein called histone H3. Methylation of a particular amino acid (lysine 27) in histone H3 is known to turn off or "repress" genes, and this epigenetic mark is found in all multicellular animals, from humans to the tiny roundworm C. elegans that was used in this study.

"There has been ongoing debate about whether the methylation mark can be passed on through cell divisions and across generations, and we've now shown that it is," said corresponding author Susan Strome, a professor of molecular, cell and developmental biology at UC Santa Cruz.

Strome's lab created worms with a mutation that knocks out the enzyme responsible for making the methylation mark, then bred them with normal worms. Using fluorescent labels, they were able to track the fates of marked and unmarked chromosomes under the microscope, from egg cells and sperm to the dividing cells of embryos after fertilization. Embryos from mutant egg cells fertilized by normal sperm had six methylated chromosomes (from the sperm) and six unmarked or "naked" chromosomes (from the egg).

As embryos develop, the cells replicate their chromosomes and divide. The researchers found that when a marked chromosome replicates, the two daughter chromosomes are both marked. But without the enzyme needed for histone methylation, the marks become progressively diluted with each cell division.

"The mark stays on the chromosomes derived from the initial chromosome that had the mark, but there's not enough mark for both daughter chromosomes to be fully loaded," Strome said. "So the mark is bright in a one-cell embryo, less bright after the cell divides, dimmer still in a four-cell embryo, and by about 24 to 48 cells we can't see it anymore."

The researchers then did the converse experiment, fertilizing normal egg cells with mutant sperm. The methylation enzyme (called PRC2) is normally present in egg cells but not in sperm, which don't contribute much more than their chromosomes to the embryo. So the embryos in the new experiment still had six naked chromosomes (this time from the sperm) and six marked chromosomes, but now they also had the enzyme.

"Remarkably, when we watch the chromosomes through cell divisions, the marked chromosomes remain marked and stay bright, because the enzyme keeps restoring the mark, but the naked chromosomes stay naked, division after division," Strome said. "That shows that the pattern of marks that was inherited is being transmitted through multiple cell divisions."

Strome noted that the findings in this study of transmission of histone methylation in C. elegans have important implications in other organisms, even though different organisms use the repressive marker that was studied to regulate different genes during different aspects of development. All animals use the same enzyme to create the same methylation mark as a signal for gene repression, and her colleagues who study epigenetics in mice and humans are excited about the new findings, Strome said.

"Transgenerational epigenetic inheritance is not a solved field--it's very much in flux," she said. "There are dozens of potential epigenetic markers. In studies that document parent-to-child epigenetic inheritance, it's not clear what's being passed on, and understanding it molecularly is very complicated. We have a specific example of epigenetic memory that is passed on, and we can see it in the microscope. It's one piece of the puzzle."


Работилници

Epigenetics refers to information transmitted during cell division other than the DNA sequence per se, and it is the language that distinguishes stem cells from somatic cells, one organ from another, and even identical twins from each other. In contrast to the DNA sequence, the epigenome is relatively susceptible to modification by the environment as well as stochastic perturbations over time, adding to phenotypic diversity in the population. Despite its strong ties to the environment, epigenetics has never been well reconciled to evolutionary thinking, and in fact there is now strong evidence against the transmission of so-called “epi-alleles,” i.e. epigenetic modifications that pass through the germline.

However, genetic variants that regulate stochastic fluctuation of gene expression and phenotypes in the offspring appear to be transmitted as an epigenetic or even Lamarckian trait. Furthermore, even the normal process of cellular differentiation from a single cell to a complex organism is not understood well from a mathematical point of view. There is increasingly strong evidence that stem cells are highly heterogeneous and in fact stochasticity is necessary for pluripotency. This process appears to be tightly regulated through the epigenome in development. Moreover, in these biological contexts, “stochasticity” is hardly synonymous with “noise”, which often refers to variation which obscures a “true signal” (e.g., measurement error) or which is structural, as in physics (e.g., quantum noise). In contrast, “stochastic regulation” refers to purposeful, programmed variation the fluctuations are random but there is no true signal to mask.

This workshop will serve as a forum for scientists and engineers with an interest in computational biology to explore the role of stochasticity in regulation, development and evolution, and its epigenetic basis. Just as thinking about stochasticity was transformative in physics and in some areas of biology, it promises to fundamentally transform modern genetics and help to explain phase transitions such as differentiation and cancer.

This workshop will include a poster session a request for poster titles will be sent to registered participants in advance of the workshop.

Organizing Committee

Adam Arkin (University of California, Berkeley (UC Berkeley))
Andrew Feinberg (Johns Hopkins University)
Don Geman (Johns Hopkins University, Applied Mathematics and Statistics)


Гледай видеото: Митоз и мейоз - биология и физиология клетки (Може 2022).