Информация

Относно апоптозата

Относно апоптозата


We are searching data for your request:

Forums and discussions:
Manuals and reference books:
Data from registers:
Wait the end of the search in all databases.
Upon completion, a link will appear to access the found materials.

Ами ако клетъчният растеж и възстановяване са „принудени“ да се случват многократно в регион, където това обикновено не би се случило, ако биологичната зона беше „по-здрава“. Може ли този по-агресивен клетъчен растеж и възстановяване да причини трайно изключване на механизмите на апоптоза?


Една дългогодишна хипотеза за образуването на рак е, че той произхожда от „рана, която никога не заздравява“. Тъкмо щях да добавя, че има малко твърди доказателства за нараняването като значима причина за рак, но Google откри този завладяващ доклад за язви на Марджолин, за който никога не бях чувал. Дали беше раната, съпътстващ вирус или нещо друго...

Може също да искате да потърсите сегашното мислене за това как химически инертен "дразнител" - азбестово влакно - може да причини мезотелиом.


Определението за тумор е популация от клетки, които:

  1. Разделя извън контрол

2... Не проявява апоптоза

3… Не прави разлика

Освен това хипотезата за два удара гласи, че трябва да участват поне два гена.

Има много гени, участващи предимно в регулацията на клетъчния цикъл, които, когато тяхната функция е нарушена, клетката проявява неконтролирана репликация. Отслабената експресия или конститутивното активиране на гените не засяга непременно апоптозата. Въпреки това, и за да ви дам бърз отговор - зависи от участващия ген. Някои гени участват и в двете физиологии. Вижте протеина AKT.


Апоптоза

Апоптоза (от старогръцки ἀπόπτωσις, apóptōsis, "падане") е форма на програмирана клетъчна смърт, която се случва в многоклетъчни организми. [1] Биохимичните събития водят до характерни клетъчни промени (морфология) и смърт. Тези промени включват бълбукане, клетъчно свиване, ядрена фрагментация, кондензация на хроматина, фрагментация на хромозомна ДНК и глобална [ неясен ] разпадане на иРНК. Средният възрастен човек губи между 50 и 70 милиарда клетки всеки ден поради апоптоза. [a] За средно човешко дете на възраст между 8 и 14 години, приблизително 20-30 милиарда клетки умират на ден. [3]

За разлика от некрозата, която е форма на травматична клетъчна смърт, която е резултат от остро клетъчно увреждане, апоптозата е силно регулиран и контролиран процес, който дава предимства по време на жизнения цикъл на организма. Например, разделянето на пръстите на ръцете и краката в развиващ се човешки ембрион се случва, защото клетките между пръстите се подлагат на апоптоза. За разлика от некрозата, апоптозата произвежда клетъчни фрагменти, наречени апоптотични тела, които фагоцитните клетки са в състояние да погълнат и отстранят, преди съдържанието на клетката да може да се разлее върху околните клетки и да ги увреди. [4]

Тъй като апоптозата не може да спре, след като е започнала, това е силно регулиран процес. Апоптозата може да бъде инициирана по един от двата пътя. В вътрешен път клетката се самоубива, защото усеща клетъчния стрес, докато е в външен път клетката се самоубива поради сигнали от други клетки. Слабите външни сигнали могат също да активират вътрешния път на апоптоза. [5] И двата пътя индуцират клетъчна смърт чрез активиране на каспази, които са протеази, или ензими, които разграждат протеините. И двата пътя активират инициаторните каспази, които след това активират каспазите на екзекутора, които след това убиват клетката, като разграждат протеините безразборно.

В допълнение към значението си като биологичен феномен, дефектните апоптотични процеси са замесени в голямо разнообразие от заболявания. Прекомерната апоптоза причинява атрофия, докато недостатъчното количество води до неконтролирана клетъчна пролиферация, като рак. Някои фактори като Fas рецептори и каспази насърчават апоптозата, докато някои членове на семейството Bcl-2 протеини инхибират апоптозата.


Х. Робърт Хорвиц

Робърт Хорвиц е професор в катедрата по биология, Института за изследване на мозъка Макгавърн и Института Кох за интегративни изследвания на рака в Масачузетския технологичен институт, както и изследовател в Медицинския институт Хауърд Хюз. Хорвиц изучава развитието и поведението на C. elegans. Неговите пионерски проучвания доведоха до идентифицирането на… Продължете да четете

Още беседи по клетъчна биология

Свързани ресурси

Хенгартнер МО, Хорвиц HR. Генът за оцеляване на клетките на C. elegans ced-9 кодира функционален хомолог на протоонкогена bcl-2 на бозайници. клетка. 1994 февруари 2576 (4): 665-76.


Апоптоза

Резюме

Апоптозата, известна като програмирана клетъчна смърт, е внимателно контролиран, зависим от енергията процес на клетъчна смърт. Индукцията на апоптоза води до каскада от характерни биохимични събития, водещи до промени в клетъчната морфология и смърт. Клетките, подложени на апоптоза, показват бълбукане, клетъчно свиване, ядрена фрагментация и фрагментация на ДНК. За разлика от некрозата, апоптотичните клетки образуват апоптотични тела, които се фагоцитират от съседни клетки, без освобождаване на клетъчно съдържание. Апоптозата играе важна роля във физиологията и патологията и може да бъде предизвикана от множество стимули, включително исхемия, хипоксия, излагане на определени лекарства и химикали, имунни реакции, инфекциозни агенти, висока температура, радиация и различни болестни състояния.


РАЗШИРЯВАНЕТО НА ПАРАЛОГИЧНИ СЕМЕЙСТВА НА АПОПТОТИЧНИ ДОМЕЙНИ ПОДКРЕПЯТ КАРТИНАТА ЗА ПРЕДОЧНИЯ КОМПЛЕКС НА АПОПТОЗНАТА МРЕЖА

Повечето апоптотични домейни са филогенетично стари, но сложността на апоптотичната мрежа също се създава от взаимодействието между множество паралози (като различните видове членове на семейството Bcl-2 или CARD). Твърди се също, че това разширение е специфично за „по-високи“ животни (Aravind et al. 2001). Използвайки данните от наскоро секвенирани геноми, можем да покажем, че тази хипотеза също е неправилна. Например, анализ на S. purpuratus (пурпурен морски таралеж) генома показа, че много групи протеини, свързани с апоптоза, са претърпели големи разширения в този организъм в сравнение не само с екдизозои, но и с гръбначни (Sodergren et al. 2006). Всъщност някои групи протеини, свързани с апоптозата, имат 10 пъти повече членове в морския таралеж, отколкото в съответните семейства при гръбначни животни (Robertson et al. 2006 Zmasek et al. 2007). В B. floridae (Amphioxus), както и някои други геноми, показват подобна експанзия (Zmasek et al. 2007 Zhang et al. 2008). По-долу обсъждаме някои специфични случаи на апоптотични домейни, като се фокусираме върху паралогични разширения и вторична редукция.

p53 хомолози присъстват не само във всички животни, секвенирани досега, но също и в хоанофлагелата Monosiga brevicollis (King et al. 2008 Belyi et al. 2009) и, според нашия анализ, дори във филозния амебоид C. owczarzaki (Ruiz-Trillo et al. 2004). Следователно, произходът на p53 вероятно ще предшества появата на животните. Хората, както и повечето други бозайници, имат три члена от семейството на p53 (p53, p63 и p73). Хоанофлагелатите M. brevicollis и Salpingoeca rosetta (данните не са показани), както и морската анемона N. vectensis, имат между два и три паралога, които не могат да бъдат приписани на нито един от подтиповете бозайници, но се твърди, че приличат на хибрид от видовете бозайници, докато повечето насекоми и C. elegans съдържат един хомолог, който е комбинация от p63 и p73 (Belyi et al. 2009). Въпреки това, функциите на ранните p53 хомолози са близки до тези на бозайниците, тъй като C. elegans хомологът е необходим за индуцирана от увреждане на ДНК апоптоза (Schumacher et al. 2001, 2005) и Нематостела такива за UV-индуцирана клетъчна смърт (Pankow and Bamberger 2007).

BIR домейните присъстват в инхибиторите на апоптотичните протеини (Salvesen and Duckett 2002). Хомолози на тези домейни се намират в животни, гъби и различни едноклетъчни еукариоти, но досега те не са открити в растителни геноми. Еволюционната история на BIR-съдържащите протеини е сложна, с многобройни дупликации и инсерции на домейни, което води до много протеини с различни комбинации на домейни (Verhagen et al. 2001 Cao et al. 2008). По-специално, протеините с BIR и NACHT домейни изглежда са специфични за амниоти (бозайници, птици, влечуги), докато комбинациите BIR и CARD вероятно са специфични за гръбначни животни. От друга страна, повечето BIR-съдържащи протеини извън двустранната клада са протеини с един домен (въз основа на анализа на 174 еукариотни генома за съдържание на домейн) (CM Zmasek и A Godzik, непубликувани). Въпреки че това семейство не показва значително вторично намаляване на екдисозоите, базалните метазои също притежават множество протеини, съдържащи BIR домейн. Например, A. queenslandica се оценява, че съдържа около шест протеина с BIR домейни и cnidarians N. vectensis и H. magnipapillata и двата притежават три протеина с BIR домейни (данните не са показани).

Апаф-1

Apaf-1 централният нуклеотидно свързващ домейн (NB-ARC или нуклеотидно-свързващ адаптер, споделен от Apaf-1, R протеини и CED-4) е член на специфичен клон на много голямото семейство AAA + АТФази и е далеч хомоложни, но отличително различни от други нуклеотид-свързващи домени, присъстващи в други свързани с апоптоза протеини, като NACHT домейн, присъстващ в семейства протеини, участващи в имунитета (van der Biezen и Jones 1998 Neuwald et al. 1999 Inohara et al. 2005 г.). Подробният филогенетичен анализ на NB-ARC домейна показва неочаквана картина на паралогична експанзия при ранни животни, последвана от свиване както при екдисозойни, така и при гръбначни животни. Пълният набор от паралози присъства в Нематостела, като различни клони се губят в клона на нематодите/насекомите и при гръбначните животни, като по този начин остават нематоди/насекоми без ортолози на човешки Apaf-1. Освен това няколко Нематостела и хомолозите на amphioxus образуват допълнителни подсемейства, които са били загубени както при нематоди/насекоми, така и при гръбначни животни, което показва еволюционна история за предшествениците на Apaf-1, богата на генни дупликации и генни загуби (Zmasek et al. 2007).

Функционалните вариации между различните клонове на семейството Apaf-1 са илюстрирани от различните им организации на домейни. Човешки Apaf-1 и неговите Нематостела, Amphioxus и ортолозите на морския таралеж показват една и съща или подобна организация на домейна (повтаря на CARD-NB-ARC-WD40). Нематодите и повечето, но не всички, последователности от насекоми изглежда нямат повторения на WD40, което предполага, че загубата на рецепторния домен на CED-4 е (относително) скорошно събитие, специфично за клона на нематодите/насекомите. Пълният репертоар от хомолози CED-4/Apaf-1 в морски таралеж, Amphioxus и Нематостела съдържа протеини с допълнителни комбинации от домени, включително заместване на единичния CARD домен в амино-края с двойки CARD домейни (Нематостела и Amphioxus), области на смъртта (Amphioxus, морски таралеж и H. magnipapillata), ефекторни домейни (Нематостела, Amphioxus и полухордовите [Cameron et al. 2000] Saccoglossus kowalevski [данните не са показани]) и TIR домейни (Amphioxus), всички от които функционират като улесняващи взаимодействието протеин-протеин. На карбоксилния край, WD40 повторенията понякога липсват, заменят се с TPR повторения или са допълнени с повторения на домейна на двойна смърт (Robertson et al. 2006 Zmasek et al. 2007).

Наличието на множество CED-4/Apaf-1 хомолози в общия предшественик на Bilateria и Cnidaria предполага, че първоначално може да е имало няколко механизма за активиране на вътрешните пътища на апоптоза и/или няколко низходящи пътища, активирани от подобни сигнали, и че механизмът на човешки Apaf-1 и неговите гръбначни ортолози представят само една от няколкото възможности. („Ортолози“ са хомоложни последователности, които са свързани чрез събитие на видообразуване, за разлика от обичайната злоупотреба с този термин, ортологията не предполага функционална еквивалентност, а функционалната еквивалентност не предполага ортология.) Разнообразната архитектура на домейна на Apaf-1 хомолозите също предполага, че функционалните разлики в това семейство могат да включват както сензорния механизъм (карбокси-терминални рецепторни домейни), така и функцията за набиране надолу по веригата (амино-терминални протеин-протеинови взаимодействия домени). Тези открития също обясняват защо биохимичният/структурен механизъм на C. elegans CED-4 и дрозофила Тъмният може значително да се различава от човешкия Apaf-1.

В случая на Bcl-2, членовете на основните подсемейства най-вероятно вече са присъствали в ранните предци на метазоите, но впоследствие са били загубени в нематоди и насекоми. Подробен филогенетичен анализ на приблизително 11 мултимотивни членове на семейство Bcl-2 на морската анемона N. vectensis показа, че групите Bax, Bak и Bok от проапоптотични Bcl-2 хомолози изглеждат древни и че всяка има поне един добре поддържан ортолог в Нематостела. Другият Нематостела Членовете на семейството Bcl-2 са трудни за приписване на конкретен подтип, въпреки че е доказано, че един от тях съдържа регион със слабо сходство с мотива BH4, което го прави подобен на клона Bcl-2/Bcl-x на Bcl-2 семейство. Наскоро беше съобщено много подобно откритие за друг вид книдари - сладководен полип Хидра. Доказано е, че това животно притежава седем Bcl-2-подобни и два Bak-подобни протеина (Lasi et al. 2010). Това е в рязък контраст с моделните организми D. melanogaster, който съдържа само два гена от семейство Bcl-2, принадлежащи към групата Bok (Debcl и Buffy), и C. elegans, който има един (CED-9) (Zmasek et al. 2007).

Каспази

Последната стъпка в апоптозата е протеолиза на различни целеви протеини в клетката от „ефекторни“ каспази, които се активират в протеолитична каскада от няколко „апикални“ („инициатор“) каспази (Riedl and Shi 2004). И двата вида ясно присъстват при всички животни. Още веднъж, Нематостела, Хидра, Amphioxus и морски таралеж имат представители на повече подтипове от нематоди и насекоми (Zmasek et al. 2007 Lasi et al. 2010). Въпреки че семейството на каспазите изглежда е специфично за животни, свързани цистеинови протеази (пара- и метакаспази) могат да бъдат открити в широк спектър от еукариоти (Lamkanfi 2002).


Резюме

Резюме-Морфогенезата и ремоделирането на развитието на сърдечно-съдовите тъкани включват координирано регулиране на клетъчната пролиферация и апоптоза. В сърцето ясни доказателства сочат към фокална апоптоза като принос за развитието на ембрионалния изходящ тракт, сърдечните клапи, проводящата система и развиващата се коронарна васкулатура. Апоптозата в сърцето вероятно се регулира от сигнали за оцеляване и смърт, които също присъстват в много други тъкани. Специфичната за клетъчен тип регулация може да бъде насложена върху общата машина за клетъчна смърт/оцеляване чрез тъканно-специфични транскрипционни пътища. Във васкулатурата апоптозата почти сигурно допринася за регресия на съдовете в развитието и е от доказано значение за ремоделирането на артериалната структура в отговор на локалните промени в хемодинамиката. Физическите сили, растежните фактори и извънклетъчната матрица задвижват пътищата за оцеляване на съдовите клетки и значителни доказателства сочат локалното производство на азотен оксид като важен, но сложен регулатор на смъртта на съдовите клетки. Както в сърцето, така и в васкулатурата, напредъкът е възпрепятстван от недостатъчна информация относно честотата на апоптозата, нейната относителна важност в сравнение с различното клетъчно поведение, което ремоделира развиващите се тъкани, и от нашите примитивни познания относно регулирането на клетъчната смърт в тези тъкани. Сега обаче са налични инструменти за по-добро разбиране на апоптозата при нормално и анормално развитие на сърдечно-съдови структури и е установена рамка, която трябва да доведе до значителен напредък през следващите години.

Ролята на спонтанната клетъчна смърт в нормалното ембрионално развитие беше оценена преди един век (за ранен преглед вижте Glucksmann 1). Хистологичните изследвания на Kerr et al 2 ги накараха да предложат през 1972 г., че клетъчната смърт, която настъпва в някои контексти на развитие и патология, е различна от некротичната клетъчна смърт. Те предложиха тази форма на клетъчна смърт да бъде наречена „апоптоза“ за контролираното изтриване на клетките, което им напомняше за гръцкото му производство, „падане“, като листа от дърво. 3 През 90-те години на миналия век станахме свидетели на експлозия в изследването на апоптозата, което доведе до идентифицирането на компонентите на пътя на програмирана клетъчна смърт (PCD). Критичните открития включват каспазите, семейство от високо запазени протеази, които изпълняват програмата за клетъчна смърт 4 5 рецептор (тумор некрозис фактор [TNF] суперсемейство, костен морфогенетичен протеин [BMP]) и нерецептор (хипоксия, генотоксичен стрес и отнемане на растежен фактор ) средство за активиране на каспазната каскада 6 7 от семейството Bcl2 протеини, които се намират в митохондриите и регулират цитохрома ° С освобождаване и активиране на каспаза 8 и семейство инхибитори на апоптозни протеини (IAPs), които инхибират активността на каспаза 9 и по този начин предотвратяват случайното активиране на пътя.

Този преглед описва известното за ролята на апоптозата в развитието на сърдечно-съдовата система, като се фокусира върху три основни въпроса.

1. Какви клетки са подложени на PCD? Идентифицирането на клетъчния тип, подложен на PCD in vivo, може да бъде проблематично, тъй като процесът на апоптоза, както и често използваният метод за откриване, терминално дезоксинуклеотид трансфераза-медиирано dUTP-биотин ник крайно маркиране (TUNEL), унищожава протеиновите епитопи. Този проблем може да се усложни от недиференцираното или частично диференцирано състояние на клетките в развиващите се органи. Доказателство за апоптотична клетъчна смърт включва хромозомна фрагментация, открита чрез in situ TUNEL маркиране или чрез ДНК стълбица при гел електрофореза, вакуолация и ядрена кондензация чрез електронна микроскопия, изместване на фосфатидилсеринови остатъци от клетъчната мембрана и активиране на каспаза. Разчитането на една мярка често е подвеждащо. 10

2. Какво е значението на PCD по отношение на образуването или малформацията на сърдечно-съдовите структури? PCD може да има редица функции в развитието, включително намаляване на броя на клетките, елиминиране на анормални или неправилно разположени клетки, извайване на тъкани и елиминиране на рудиментарни структури. 11 Ролята на елиминирането на клетка или група клетки може да се предположи по съвпадението с морфогенен процес, но доказателството за неговата роля изисква целенасочени смущения в PCD процеса. Значението на елиминирането на клетките трябва също да се разглежда в контекста на скоростта на пролиферация на клетките в тъканта. 12

3. Какви са молекулярните механизми? През последните 5 години нашите познания за основните генетични пътища, които регулират PCD, нараснаха експоненциално, но ролята на повечето апоптотични регулатори по време на сърдечно-съдовото развитие е неясна, въпреки голямото им значение. Молекулните пътища, включващи такива регулатори, могат да бъдат мишени за различни тератогени, както е показано в случая на фетален алкохолен синдром. 13

Апоптоза в развиващото се сърце

Ранните проучвания на клетъчната смърт в сърдечно-съдовата система използваха жизненоважни багрила и електронна микроскопия за идентифициране на мъртви клетки в ембриони на птици, гризачи и човешки ембриони, използвайки по същество методи за произволно вземане на проби. 14 15 Тези проучвания предоставиха основа за бъдещи изследвания на апоптозата в развиващата се сърдечно-съдова система.

Какви клетки се подлагат на апоптоза и какво е значението им?

Камерните и предсърдните компартменти на развиващото се сърце се увеличават по време на развитието, следователно не е изненадващо, че високите нива на PCD не са наблюдавани в кардиомиоцитите на тези камери. Някои апоптотични миоцити са идентифицирани чрез TUNEL и трансмисионна електронна микроскопия (TEM) в компактните и трабекуларните зони на ембрионалния ден (ED) 11 до 16 миши вентрикули, 16 и TUNEL-позитивните клетки са идентифицирани в трабекулите и компактните зони на миши вентрикули от ED13 до ден 2 след раждането. 17 Изследване на сърцето на новородени плъхове използва включване на биотинилиран dUTP като маркер за прекъсвания на ДНК вериги. 18 кардиомиоцити на 1-дневната дясна камера (RV) са положителни с разпространение от 0,1%. Разпространението намалява през първите 2 седмици от живота и е 4- до 8 пъти по-високо в RV, отколкото в лявата камера (LV), и авторите предполагат, че този процес може да допринесе за изтъняване на RV след раждането. Въпреки това, разпространението на апоптозата е доста под това на клетъчното делене, следователно не е сигурно дали апоптозата служи на специфична морфогенна цел в тези случаи.

За разлика от растежа на предсърдните и вентрикуларните компартменти, ембрионалният изходен тракт (OFT) се скъсява на специфични етапи на развитие на гризачи, 19 при хора, 20 и при птици 21 22 23. Ранните проучвания идентифицират умиращи кардиомиоцити чрез ТЕМ в коналната (миокардна) част на пилето OFT. 24 25 26 Последващо маркиране на рекомбинантни аденовирусни кардиомиоцити ограничи скъсяването на пилетата OFT до ED6 до ED8 на развитие 23 и демонстрира съвпадение на скъсяване на OFT с PCD на OFT кардиомиоцити, както се вижда от TUNEL, анексинова активност и каспазна фигура 1. . Разпространението на апоптозата е зависимо от етапа и достига пик от близо 50% от кардиомиоцитите. Авторите предполагат, че ролята на OFT кардиомиоцитния PCD е да скъсява и завърта миокардния конус, да образува субпулмоналната инфундибуларна връзка на RV към белодробната артерия (PA) отпред, по време на прехода на ембрионалното сърце от единично към двойно циркулация. Не е известно дали подобен механизъм действа при ремоделирането на OFT при бозайници, където са предложени други клетъчни механизми. 19

По време на образуването на сърдечна клапа, сърдечните възглавнички се образуват като локализирани разширения на извънклетъчен матрикс, известен като сърдечно желе, на местата на атриовентрикуларни и вентрикулоартериални връзки. Ендотелните клетки нахлуват във възглавниците и се трансформират в мезенхимен клетъчен тип, 27 28 и възглавничките са изваяни, за да образуват фините приточни (митрални, трикуспидни) и изходящи (аортни и белодробни) клапи и части от предсърдните и камерните прегради. Изглежда, че това се случва отчасти чрез апоптоза. Наблюдавани са значителни нива на апоптоза в мезенхима на булбара и атриовентрикуларните възглавници на птици и бозайници и могат да допринесат за морфогенезата на тези структури. 15 17 23

Клетките, произхождащи от нервния гребен, мигрират широко в сърдечно-съдовата система и са от решаващо значение за образуването на редица сърдечни структури, включително аортикопулмоналната преграда и медиите на големите артерии. 29 Ретровирусното маркиране на нервния гребен на пилето с lacZ показва, че клетките на нервния гребен, освен че се включват в тези структури, също претърпяват апоптоза. LacZ-маркирани, TUNEL-позитивни клетки на нервния гребен са идентифицирани в развиващата се преграда на OFT, предимно под нивото на формиращите се полулунни клапи и в ендокардните възглавници на по-късен стадий (ED5 до ED12) пилешки ембриони. 30 LacZ-позитивни, TUNEL-положителни клетки също бяха наблюдавани на местата на проспективната електропроводима система на по-късен стадий 30 31 32 33 34 35 36 37 38 пилешки ембриони. Тези региони включват местата на образуване на атриовентрикуларния (AV) възел и снопа на His и десния и левия клон на снопа, т.е. горната част на вентрикуларната преграда. 31 Други изследователи също са наблюдавали висока честота на клетъчна смърт на това място 15 (също Watanabe M, непубликувани наблюдения, 2000), без да идентифицират типа клетка.

Защо клетките на нервния гребен ще мигрират на тези дълги разстояния само за да умрат, не е ясно. Апоптозата на тези клетки на мястото на мезенхимния септум може да улесни заместването му с миокард в процес, наречен „миокардиализация“. 32 В областта на проспективната проводяща система се предполага, че клетъчната смърт може да служи като сигнал за миокардните клетки да се диференцират в специализирани проводящи влакна. 31 Ретровирусното маркиране демонстрира, че влакната на Purkinje произхождат от кардиомиоцити в отговор на сигнализирането на ендотелин-1 от съседни коронарни артерии. 33 34 35 Предполага се също, че апоптозата участва в нормалния постнатален анализ на човешкия AV възел и His сноп. 36

Апоптоза е наблюдавана и в развиващата се предсърдна преграда, кръвните острови на формиращия се епикард и на мястото на образуване на отворите на коронарните артерии. 37 Типовете клетки и морфогенетичните роли в тези области тепърва ще бъдат характеризирани. Като се има предвид бързото изчистване на апоптотичните клетки, вероятно е честотата на апоптоза да е подценена. По-сложните техники за идентифициране на апоптоза, комбинирани с изследвания на клетъчната съдба, вероятно ще доведат до по-голяма оценка на ролята на апоптозата в развитието на сърдечно-съдови структури.

Роля на апоптозата при сърдечни малформации

Патогенезата на повечето вродени сърдечни дефекти (CHDs) е неизвестна, но CHDs може да представлява спиране на развитието на регионални аспекти на кардиогенезата, някои от които може да се дължат на недостатъчен брой клетъчни предшественици. Проучванията, проведени преди идентифицирането на пътя на PCD, показват, че тератогени като циклофосфамид и глюкокортикоиди, както и хемодинамични аномалии, могат да причинят промени във времето или нивата на клетъчна смърт в ембрионалните OFT възглавнички на пилета. 15 Излагането на такива агенти често се свързва с дефекти на камерната преграда и неправилно подреждане на големите съдове. Тъй като тези агенти могат да повлияят на много клетъчни процеси, остава да се определи дали морфологичните дефекти се дължат на ефект върху апоптозата.

Предполага се също, че апоптозата играе роля в патологиите на сърдечната проводяща система и RV. Хистологичните изследвания на аутопсионни сърца на двама млади братя от семейство от петима братя, всички от които са имали изолиран идиопатичен AV блок и аритмии, разкриват липсващи или значително намалени AV възли, синоатриални (SA) възли и интернодални проводни пътища. 38 TUNEL-позитивни клетки бяха очевидни в миоцити и немиоцити на местата на AV и SA възли от тези проби, както и в сърцето на млада жена от несвързано семейство, която има подобна клинична картина и хистологични находки.

Първично разстройство на RV, аритмогенна деснокамерна кардиомиопатия (ARVC), се характеризира с прогресивно заместване на миокарда на RV с фибро-мастна тъкан при младите 39 и обикновено се свързва със сърдечен блок. 40 41 Изследването на сърцата на пациенти при аутопсия или чрез ендомиокардна биопсия показва необичаен брой TUNEL-позитивни миоцити селективно в RV на засегнатите пациенти. 38 42 43 В серия от 20 пациенти с ARVC, които са били биопсирани, присъствието на TUNEL-позитивни клетки в биопсичния материал на RV е по-често при тези с остро представяне (5 от 6 пациенти), отколкото тези с по-коварно начало ( 2 от 12 пациенти). 43

Демонстрацията на TUNEL-позитивни клетки, ако е показателна за апоптоза, не означава, че директното активиране на PCD пътя е основната причина за тези заболявания. Както е обсъдено по-долу, може да има значително взаимодействие между молекулярните пътища на клетъчната диференциация и клетъчната смърт, така че последната в някои случаи може да отразява неуспех на първия, а не първично активиране на пътя на PCD. В тази връзка са идентифицирани няколко семейства с автозомно-доминираща форма на вроден сърдечен блок, често свързана с дефекти на предсърдната преграда и понякога с други вродени сърдечни дефекти. 44 44 Пациентите имат мутации в гена, кодиращ транскрипционния фактор NKX2.5, хомеодомен протеин, който регулира диференциацията на кардиомиоцитите при мишки и мухи. 45 46 47 Молекулните механизми, чрез които мутациите на NKX2.5 причиняват заболяване, не са известни, но няма доказателства, че NKX2.5 директно регулира пътя на PCD.

Идентифицирането на молекулярните компоненти на PCD пътя (обсъден по-долу) улеснява целенасочен анализ на ролята на този път при сърдечни малформации. Наскоро бяха описани експерименти, при които PCD на кардиомиоцитите на пилешки OFT е специфично засегнат чрез рекомбинантна аденовирусно-медиирана експресия на активатори или инхибитори на пътя. Резултатите предполагат, че промените в нивата на OFT кардиомиоцитна апоптоза могат да доведат до неправилно подреждане на големите съдове, т.е. сърдечни дефекти на OFT, със свързани дефекти на камерна преграда (S.A.F., непубликувани данни, 2000). При мишки с делеции на гени в PCD пътя, FADD (Fas-асоцииран протеин на домен на смъртта, известен също като Mort-1) 48 и каспаза-8 49 умират преди ED11.5 и показват разширен сърдечен фенотип, който води до хемодинамична недостатъчност. Дали това се дължи на ефект върху честотата на апоптоза, къде в сърдечно-съдовата система се проявява този ефект и дали разширеният сърдечен фенотип е първичен или вторичен спрямо хемодинамични или други промени, остава да се установи.

Молекулни механизми

Първото молекулярно доказателство за клетъчна смърт / машина за оцеляване дойде под формата на Bcl2 ген. Човешки Bcl2 може да предотврати PCD в червея, Caenorhabditis elegans, което показва висока степен на консервация в апоптотичните пътища през цялата еволюция. По-нови проучвания разкриха забележителна консервация на повечето членове на апоптозния път (прегледани от Vaux и Korsmeyer 50). Накратко, многобройни сигнали за смърт и рецептори за смърт, включително TNF, неговия рецептор и много растежни фактори, кулминират по път, регулиран от проапоптотични (напр. Bax, Bad) и антиапоптотични членове на семейството Bcl2 (например, Bcl2, BclX). 51 Относителните баланси на двата класа Bcl2 протеини засягат взаимодействието на адаптерни протеини, като APAF-1 и FADD, с каспази, 52 които съществуват като неактивни зимогени, но се активират при взаимодействие с протеини като APAF-1. Активирането на каспаза често води до обратна връзка, което води до усилване на сигналите за клетъчна смърт. 53 Смята се, че клас IAP функционира частично чрез инхибиране на каспази. 54 Медиирано от каспаза разцепване на множество основни протеини в крайна сметка води до клетъчна смърт. Регулирането на клетъчната смърт също се медиира чрез припокриващи се пътища, включващи туморния супресор р53. 55

В сърцето малко се знае по отношение на молекулярната основа на PCD. Както при повечето органи, подходяща апоптоза е необходима за тъканно ремоделиране, особено в рамките на входящите и изходящите пътища на сърцето, както е описано по-горе. Изненадващо, повечето компоненти на апоптотичните пътища, описани по-горе, се експресират в развиващото се сърце, въпреки че тяхната експресия не е изследвана подробно и тяхната роля остава неясна. Кои фактори играят важна роля в развитието не е известно, но е вероятно множество различни апоптотични пътища да се сближат в крайния път на изпълнение.

Много компоненти на апоптозния път са мутирали при мишки, но, както е посочено по-горе, само нулева мутация на каспаза-8 или FADD засяга развитието на сърцето. 48 49 Трабекулите и в двата миши модела са неорганизирани и хипопластични. Странно е, че фенотипът е противоположен на това, което може да се очаква след нарушаване на проапоптотичните пътища, с по-малко, отколкото повече клетки. Тези открития могат да предполагат, че функцията на протеините, участващи в апоптозата, зависи отчасти от клетъчната среда и взаимодействията с други пътища на смърт и оцеляване.

It is possible that the spatiotemporal specificity of cell death during cardiac development is achieved through cell-specific regulatory pathways. Disruption of the retinoic acid pathway by gene targeting of RXRα and RARβ in combination results in increased apoptosis of the OFT mesenchyme and subsequent conotruncal defects. 56 57 Similarly, deletion of the signaling peptide, endothelin-1, or its receptor, ETA, causes a variety of OFT and aortic arch defects. 58 59 The neural crest–derived pharyngeal arches display higher than normal levels of apoptosis in endothelin-1/ETA mutants, suggesting that the endothelin pathway in part regulates survival of cardiac neural crest cells. dHAND, a tissue-specific basic helix-loop-helix transcription factor, is downstream of the endothelin-1 signaling cascade and is necessary for survival of neural crest–derived mesenchyme, possibly through regulation of the homeobox gene Msx1. 60 Mice lacking dHAND also display hypoplasia of the right ventricular segment. 61 Our recent studies indicate that dHAND is necessary for survival of cells after they have been specified to the right ventricular lineage. The proapoptotic Bcl2 binding factor Nip3 was found to be upregulated in the dHAND mutant heart in a screen for mediators of dHAND function (A. Aiyer and D. Srivastava, unpublished observations, 2000). These examples of tissue-specific signaling and transcriptional pathways that regulate cell survival suggest that general and specific pathways converge to regulate decisions of cell death and cell survival.

Vascular Cell Apoptosis During Development

The vascular system, like the heart, continuously remodels throughout development, first as primitive vessels form and reorganize, then as the circulation accommodates the demands of organ development and adaptation to ex utero life after parturition. Although tissue growth is the most obvious feature of vascular development, many embryonic and later vessels regress or are totally deleted. Examples of the latter include the paired first, second, and fifth aortic arches and one of the fourth arches (right in mammals, left in birds), as well as vessels in the microvasculature, especially at sites of bone formation. 62 63 These processes may be dominated by cell death, although cell migration or transdifferentiation to mesenchyme, 62 matrix degradation, and internal division of vessels to form multiple smaller channels (intussusception) 64 65 may also occur. In addition to vessel deletion, the vasculature undergoes continuous reorganization during development that occasionally is very dramatic. For example, the aortic origin of the embryonic vessel destined to become the left subclavian artery migrates from the dorsal aorta to the left aortic arch and bypasses other aortic branches, including the ductus arteriosus, before achieving its final position proximal to the latter vessel. 64 The mechanisms underlying such reorganization of vessels have received little study but likely involve highly coordinated regulation of cell migration, cell proliferation, and/or cell death. Apoptotic cell death even contributes to developmental vascular remodeling that is dominated by tissue growth. 66 67 Apoptosis in these vessels probably reflects the demands for independent adjustment of vessel diameter, wall thickness, and length in accord with the demands of hemodynamics and growth of contiguous tissues. Even in quiescent mature vessels, a low rate of cell death prevails. 68

A role for cell death in the development of the vasculature was first recognized decades ago. In 1918, Clark 69 had argued that all endothelial cells of regressing embryonic vessels retracted into neighboring vessels however, he later described degeneration and “disappearance” of smooth muscle in these vessels. 70 Early descriptions of ultrastructurally identifiable apoptosis of endothelial cells were based on TEM showing vascular changes in the regressing corpus luteum 71 however, there has subsequently been surprisingly few studies of the role of cell death in vascular development.

Hemodynamics and Apoptosis

The mechanical forces imposed on arterial tissue are important stimuli for developmental vascular remodeling. 72 73 Chronic changes in blood flow rates cause corresponding changes in arterial diameters, whereas alterations in blood pressure affect wall thickness. By these means, vascular structures continually adapt to changes in hemodynamic loads. Fluid shear stress in the case of flow and circumferential tensile stress in the case of pressure elicit this remodeling. Modulation of these hemodynamic loads in developing arteries affects extracellular matrix accumulation and remodeling, and it influences accumulation of vascular cells in the vessel wall. 72 Recent work indicates that sensitivity of apoptosis of vascular cells to mechanical forces is important in vascular growth regulation.

Cho et al 66 focused on the immediate perinatal period because of the profound arterial remodeling that accompanies physiological adjustments to parturition. Examination of vascular cell kinetics in this period, using a Monte Carlo analysis, demonstrated that arterial cell proliferation rates in the lower aorta much overestimated cell accumulation in this vessel. Additional experiments demonstrated that this disparity was due to high rates of apoptosis postpartum. Apoptosis in this vessel contributes to profound narrowing and tissue growth arrest in the lower aorta after birth, in concert with a 95% reduction in blood flow rate that is largely due to closure of the downstream umbilical arteries. Subsequent studies confirmed that experimental changes in arterial blood flow rates could both initiate apoptosis and suppress cell proliferation rates in developing arteries. 67 Indeed, application of techniques that permitted assessments of daily cell death rates indicated that apoptosis rates exceeded cell proliferation rates in the first days after 70% flow reduction in young rabbit carotid arteries.

An elegant series of experiments by Dimmeler et al 74 75 demonstrated that both production of nitric oxide (NO) and activation of the phosphatidyl inositol (PI) 3′-kinase pathway by shear stress are antiapoptotic for endothelium (Figure 2 ). A link between these two signals was provided by demonstrations that one of the downstream targets of PI 3-kinase–dependent kinase signaling, AKT, phosphorylates and activates endothelial nitric oxide synthase (eNOS), 76 although chronic shear stress also upregulates expression of eNOS. 77 78 79 80 We recently found that in vivo inhibition of the PI 3-kinase pathway suppresses flow sensitivity of apoptosis in developing arteries (Yazer M, Cho A, and Langille BL, unpublished data, 1999). Subsequent in vivo 81 82 and in vitro 83 studies have shown that reductions in blood pressure/wall tension also upregulate arterial cell apoptosis however, the developmental implications of these observations have not been elucidated. The dramatic decline in pulmonary arterial pressures at parturition, in concert with much increased pulmonary blood flows, could provide an intriguing model for the study of hemodynamic influences on vascular cell death.

Not surprisingly, extensive postnatal apoptosis occurs in vessels that regress after birth, ie, the umbilical arteries 66 84 and ductus arteriosus. 84 The extent to which death of these highly specialized cells is linked to hemodynamics is unknown. Coincident upregulation of proapoptotic members of the Bcl2 family (Bax and the short form of BclX) was observed in umbilical arteries. 84 Importantly, Kim et al 84 also observed apoptosis near large arterial branch sites postpartum, a finding consistent with a role for cell death in remodeling of arterial bifurcations during perinatal development.

Studies of the influence of hemodynamics on vascular cell apoptosis have focused on large arteries in later development. Their roles in early embryology and in the developing microcirculation have received less study, despite observations that hemodynamic perturbations dramatically affect remodeling of these vessels. 85

Apoptosis in the Developing Microvasculature

Meeson et al 86 87 have examined the transient vasculature of the pupillary membrane of the eye to study apoptosis during developmental vascular regression. They propose a model of macrophage-dependent initiating apoptosis that induces flow stasis, followed by further, stasis-dependent secondary apoptosis. Vascular endothelial growth factor (VEGF) inhibited apoptosis in this system via its Flk-1 receptor, a finding consistent with previous inferences that VEGF is a survival factor for endothelium. 88 89 VEGF, like shear stress, promotes endothelial cell survival activation of the PI 3-kinase pathway. 88 Interestingly, Chen et al 90 report that shear stress can activate Flk-1 signaling, so there may be overlap between these survival pathways. VEGF also upregulates expression of the caspase inhibitor survivin. 91 Drake et al and Brooks et al 92 93 have found that matrix interactions with endothelial αvβ3 integrin, which is upregulated during angiogenesis, promote cell survival. This finding is consistent with other reports of matrix-mediated survival of endothelium 94 95 as well as smooth muscle. 83 96 There also appears to be a role for matrix degradation in endothelial cell survival. Cryptic RGD sequences in native collagen are made accessible to αvβ3 integrin after cleavage by matrix metalloproteinase (MMP). 97 Thus, the matrix degradation that facilitates endothelial cell migration during angiogenesis may promote survival of these vessels. Under other circumstances, it is possible that extensive matrix degradation, which often accompanies apoptosis, may ultimately deprive vascular cells of matrix-related survival signals and thereby promote transition to an apoptotic pathway. Also, there is now evidence that a noncatalytic fragment of MMP-2 (hemopexin-like domain, PEX) can block matrix-integrin interactions during angiogenesis 98 and thereby inhibit cell survival signals. Given that matrix remodeling and cell death often are coordinately regulated during development, it is likely that further matrix-receptor interactions will prove important in regulation of apoptosis in the developing vasculature.

Regulation of Vascular Cell Apoptosis During Development

Control of apoptosis in the vasculature has been extensively reviewed 99 100 101 102 therefore, we focus on those aspects that are potentially most important in vascular development.

Interestingly, much of the progress that has been made in understanding apoptosis in vascular (and other) tissues has focused on its inhibition through production of survival factors, including both soluble factors and extracellular matrix, probably because many cells appear poised for apoptosis that must be suppressed for their survival. For example, both endothelial cells and vascular smooth muscle normally express the proapoptotic receptor Fas, and endothelial cells express the Fas ligand (FasL), 103 but autocrine induction of apoptosis appears to be suppressed by the inhibitor of downstream signaling, FLICE-inhibitory protein (FLIP). 104 FLIP is highly regulated in smooth muscle in response to vascular injury, 105 which elicits partial reversion of these cells to a developmental phenotype, 106 so a role in normal vascular development is an attractive, but unproven, hypothesis. Fas-mediated vascular smooth muscle cell death appears particularly interesting given that different subpopulations of these cells display different susceptibilities. 107

Survival of vascular and other cells during development appears to be controlled by mitogens that are also important in regulating proliferation (Figure 1 ). Such a role was cited above for VEGF and this inference is consistent with the underdevelopment of the aorta and reduced vascular density reported for mice that are heterozygous for null mutation of VEGF. 108 VEGF homozygotes display extreme defects in vasculogenesis that probably have multiple origins. It is noteworthy that modest VEGF overexpression in embryos results in selective enlargement of epicardial coronary vessels, 109 where significant apoptosis normally occurs, 37 so a role for control of local cell death may be particularly important to the growth of this vascular system. The sensitivity of vascular development to both heterozygous mutation and modest overexpression of VEGF underscore the importance of tight control of VEGF expression to normal vascular development.

Fibroblast growth factors (FGFs) also promote survival of endothelium and smooth muscle, 110 111 whereas the suppressor of endothelial cell growth, transforming growth factor-β (TGF-β), promotes endothelial apoptosis while providing a survival stimulus for smooth muscle. 112 Similarly, platelet-derived growth factor (PDGF) and insulin-like growth factor-1 are potent survival factors for smooth muscle. 113 The angiopoietins appear to play a primary role in assembly of the blood vessel wall and in regulating angiogenesis, 114 115 but angiopoietin-1 (ANG-1) also promotes endothelial cell survival, 116 apparently through activation of the PI 3′-kinase pathway. 117 This finding is consistent with observations that mice with null mutation of the receptor for ANG-1, Tek (Tie-2), display subnormal populations of endothelium. 118 It is unclear whether apoptosis is also related to the abnormal vascular branching patterns seen in these mice, 119 which die at mid-gestation.

NO is a bifunctional regulator of apoptosis (for review, see Kim et al 120 ) that very often induces cell death, including death of smooth muscle cells, 121 most often through formation of peroxynitrite that may induce DNA damage and increase p53 activity. However, NO inhibits endothelial apoptosis 74 120 through inhibition of caspases, particularly caspase-3, and this mechanism likely participates in shear stress–related endothelial survival that was described above. Given the highly modulated expression of nitric oxide synthase isoforms during development of blood vessels, 122 NO production is potentially an important regulator of developmental vascular apoptosis.

Cell-matrix interactions are potent modulators of vascular cell proliferation, 123 migration, 124 125 and survival. 126 The αvβ3 integrins were cited above as being particularly important in vascular cell survival during development, although other integrins are also important. The promiscuous αvβ3 integrins interact with multiple matrix constituents, but tenascin-C is of proven importance in developmental control of vascular smooth muscle cell apoptosis as well as epidermal growth factor–mediated proliferation. 127 Interaction of vitronectin with αvβ3 and/or αvβ3 integrins regulates endothelial cell survival, 95 and survival is also promoted by interaction with antibodies that recognize β1 integrins. 126

Заключения

During morphogenesis and subsequent development, cells of the cardiovascular system differentiate, proliferate, migrate over large distances, and they elaborate, degrade, and remodel extracellular matrix. It is now clear that tightly controlled apoptosis is an important addition to this repertoire of remodeling modalities. Apoptosis appears to be particularly important in reshaping of cardiac and vascular structures in early morphogenesis, and new links between aberrant control of apoptosis and congenital defects point to some exciting avenues for future work. During later development, apoptosis contributes to regulation of growth of established cardiovascular tissues in accord with changing hemodynamic demands imposed on them and with changing demands of the tissues they perfuse. Our current knowledge concerning regulation of apoptosis in the developing cardiovascular system is primitive. Intriguing recent findings indicate important roles in the heart for the retinoic acid pathway and for dHAND-mediated transcriptional control under the regulation of endothelin. In the vasculature, attention has focused on hemodynamic loads, mitogenic survival factors, and extracellular matrix as regulators of apoptosis, and some aspects of downstream signaling have been elucidated. Much more work is needed, especially to determine whether specific cells of the cardiovascular system have a genetically determined susceptibility to apoptosis that is regulated by the expression of pro- and antiapoptotic factors. It is likely that continuous variations in cardiovascular cell phenotype during development will be associated with different modes of control of cell death and with variable susceptibility to apoptosis during normal and pathological development of the cardiovascular structures.

1All authors contributed equally to this work.

Фигура 1. Фигура 1 . Shortening and rotation of the myocardial portion of the OFT coincident with cardiomyocyte apoptosis. The OFT myocardium labeled with AdCMVGFP undergoes shortening and rotation (compare A and B) in the transition from the single- to dual-circulation heart. At the same time, the atria and ventricles considerably increase in size (A and B are not to scale). Coincident with the OFT remodeling is cardiomyocyte apoptosis. C, Myocardium is delimited by an antimyosin antibody (fluorescein). D, Same section, showing dense foci of TUNEL-positive cardiomyocytes in the OFT (single arrows). There are also uncharacterized TUNEL-positive cells in the OFT and AV cushions (double arrows), which will be sculpted to form the valves of the heart. Approximate embryonic day (ED) is shown. VENT indicates ventricle, AO, aorta LA, left atria and RA, right atria. Other abbreviations are defined in the text.

Фигура 2. Фигура 2 . Regulation of apoptosis in the developing vascular system. Red arrows indicate proapoptotic, green arrows prosurvival, pathways. Hemodynamic shear stress inhibits apoptosis through activation of PI 3′-kinase, phosphorylation of eNOS by AKT, upregulation of eNOS gene expression, and possibly by activation of the VEGF receptor Flk-1. NO suppresses apoptosis in ECs but may induce death of smooth muscle cells, probably via peroxynitrite production (see text). Shear stress also upregulates endothelial expression of PDGF and TGF-β, which are high in developing arteries. These regulators of cell proliferation and matrix elaboration also control vascular cell apoptosis rates. IGF-1 (not shown) is also a potent survival factor for SMCs. ANG-1 is developmentally expressed and inhibits endothelial cell apoptosis, at least in part, by activating the PI 3′-kinase pathway. Extracellular matrix, or matrix degradation products, also can provide survival signals to vascular cells via integrin activation that can be suppressed by a noncatalytic breakdown product of MMP-2 and PEX. EC indicates endothelial cell SMC, smooth muscle cell. Other abbreviations are defined in the text.


What is Apoptosis?

Ancient wisdom states there is a time to be born and a time to die. That’s just as true for our cells as it is for ourselves.

While focus is often placed on the first half of this truth — on “birth” — it’s becoming clear that the natural death of cells may be just as important. Every day, in every normal adult human, billions of cells literally commit suicide to make room for other new, healthy cells. This happens in our dogs, too.

This normal, natural, and critical body process is called “apoptosis.” Apoptosis is encoded in each cell’s DNA.

When a cell triggers its own apoptosis genes, those genes break the cell down completely, so the body can safely recycle or eliminate the remaining particles. It doesn’t hurt, because there are no side effects and very little (if any) inflammation with apoptosis. Apoptosis is as natural as breathing, and as necessary to health. After all, we can’t make room for healthy new cells without apoptosis.

Apoptosis is as natural as breathing, and as necessary to health.

Healthy, normal apoptosis genes don’t turn on randomly. There’s always a reason. Sometimes the cells committing suicide have reached the end of their natural lifespan and are just dying a natural death. Other times, cells trigger their “suicide genes” after they suffer derangement or irreparable damage.

The individual images on this page were extracted from a time-lapse microscopy video showing apoptosis of DU145 prostate cancer cells. To induce apoptosis the cells where treated with etoposide. The 61 hour time-lapse was created using the HoloMonitor M3 from Phase Holographic Imaging AB. The author Egelberg posted this image on the Wikipedia entry for Apoptosis and this is used with a Creative Commons License.


Препратки

Alarcon-Vargas D and Ronai Z . (2002). Канцерогенеза, 23, 541–547.

Ambrosini G, Adida C and Altieri DC . (1997). Нац. Мед., 3, 917–921.

Asher G, Lotem J, Cohen B, Sachs L and Shaul Y . (2001). Proc. Natl. Акад. Sci. САЩ, 98, 1188–1193.

Attardi LD and Jacks T . (1999). клетка. Mol. Life Sci., 55, 48–63.

Attardi LD, Lowe SW, Brugarolas J and Jacks T . (1996). EMBO Дж., 15, 3693–3701.

Attardi LD, Reczek EE, Cosmas C, Demicco EG, McCurrach ME, Lowe SW and Jacks T . (2000). Genes Dev., 14, 704–718.

Aurelio ON, Kong XT, Gupta S and Stanbridge EJ . (2000). Mol. Клетъчна биол., 20, 770–778.

Bardeesy N, Beckwith JB and Pelletier J . (1995). Cancer Res., 55, 215–219.

Benard J, Douc-Rasy S and Ahomadegbe JC . (2003). Хъм Mutat., 21, 182–191.

Bergamaschi D, Gasco M, Hiller L, Sullivan A, Syed N, Trigiante G, Yulug I, Merlano M, Numico G, Comino A, Attard M, Reelfs O, Gusterson B, Bell AK, Heath V, Tavassoli M, Farrell PJ, Smith P, Lu X and Crook T . (2003). Ракова клетка, 3, 387–402.

Beroud C and Soussi T . (2003). Хъм Mutat., 21, 176–181.

Brodsky MH, Nordstrom W, Tsang G, Kwan E, Rubin GM and Abrams JM . (2000). клетка, 101, 103–113.

Caelles C, Helmberg A and Karin M . (1994). природата, 370, 220–223.

Chang NS, Doherty J and Ensign A . (2003). J. Biol. Chem., 278, 9195–9202.

Chen X, Ko LJ, Jayaraman L and Prives C . (1996). Genes Dev., 10, 2438–2451.

Clarke AR, Purdie CA, Harrison DJ, Morris RG, Bird CC, Hooper ML and Wyllie AH . (1993). природата, 362, 849–852.

de Stanchina E and Lowe SW . (2002). Нац. клетка. биол., 4, E275–E276.

de Stanchina E, McCurrach ME, Zindy F, Shieh SY, Ferbeyre G, Samuelson AV, Prives C, Roussel MF, Sherr CJ and Lowe SW . (1998). Genes Dev., 12, 2434–2442.

Donehower LA, Harvey M, Slagle BL, McArthur MJ, Montgomery Jr CA, Butel JS and Bradley A . (1992). природата, 356, 215–221.

Dumont P, Leu JI, Della Pietra III AC, George DL and Murphy M . (2003). Нац. Genet., 33, 357–365.

Eischen CM, Roussel MF, Korsmeyer SJ and Cleveland JL . (2001). Mol. клетка. биол., 21, 7653–7662.

Eischen CM, Weber JD, Roussel MF, Sherr CJ and Cleveland JL . (1999). Genes Dev., 13, 2658–2669.

el-Deiry WS . (1998). Семин. Рак Biol., 8, 345–357.

Evan GI and Vousden KH . (2001). природата, 411, 342–348.

Flores ER, Tsai KY, Crowley D, Sengupta S, Yang A, McKeon F and Jacks T . (2002). природата, 416, 560–564.

Frantz S . (2001). Нац. преп. мол. клетка. биол., 2, 872–873.

Fulda S, Scaffidi C, Pietsch T, Krammer PH, Peter ME and Debatin KM . (1998). Cell Death. Differ., 5, 884–893.

Green DR and Ferguson TA . (2001). Нац. преп. мол. клетка. биол., 2, 917–924.

Gudkov AV and Komarova EA . (2003). Нац. Преподобният рак, 3, 117–129.

Guo Z, Yikang S, Yoshida H, Mak TW and Zacksenhaus E . (2001). Cancer Res., 61, 8395–8400.

Haupt Y, Rowan S, Shaulian E, Vousden KH and Oren M . (1995). Genes Dev., 9, 2170–2183.

Hoffman WH, Biade S, Zilfou JT, Chen J and Murphy M . (2002). J. Biol. Chem., 277, 3247–3257.

Hussain SP and Harris CC . (1998). Cancer Res., 58, 4023–4037.

Hwang PM, Bunz F, Yu J, Rago C, Chan TA, Murphy MP, Kelso GF, Smith RA, Kinzler KW and Vogelstein B . (2001). Нац. Мед., 7, 1111–1117.

Ionov Y, Yamamoto H, Krajewski S, Reed JC and Perucho M . (2000). Proc. Natl. Акад. Sci. САЩ, 97, 10872–10877.

Irwin MS, Kondo K, Marin MC, Cheng LS, Hahn WC and Kaelin WG . (2003). Ракова клетка, 3, 403–410.

Irwin M, Marin MC, Phillips AC, Seelan RS, Smith DI, Liu W, Flores ER, Tsai KY, Jacks T, Vousden KH and Kaelin Jr WG . (2000). природата, 407, 645–648.

Jimenez GS, Nister M, Stommel JM, Beeche M, Barcarse EA, Zhang XQ, O'Gorman S and Wahl GM . (2000). Нац. Genet., 26, 37–43.

Jin S, Martinek S, Joo WS, Wortman JR, Mirkovic N, Sali A, Yandell MD, Pavletich NP, Young MW and Levine AJ . (2000). Proc. Natl. Акад. Sci. САЩ, 97, 7301–7306.

Johnstone RW, Ruefli AA and Lowe SW . (2002). клетка, 108, 153–164.

Juin P, Hunt A, Littlewood T, Griffiths B, Swigart LB, Korsmeyer S and Evan G . (2002). Mol. клетка. биол., 22, 6158–6169.

Kannan K, Kaminski N, Rechavi G, Jakob-Hirsch J, Amariglio N and Givol D . (2001). Онкоген, 20, 3449–3455.

Kapoor M and Lozano G . (1998). Proc. Natl. Акад. Sci. САЩ, 95, 2834–2837.

Katoh I, Aisaki KI, Kurata SI, Ikawa S and Ikawa Y . (2000). Онкоген, 19, 3126–3130.

Knudson CM, Tung KS, Tourtellotte WG, Brown GA and Korsmeyer SJ . (1995). наука, 270, 96–99.

Ko LJ and Prives C . (1996). Genes Dev., 10, 1054–1072.

Kokontis JM, Wagner AJ, O'Leary M, Liao S and Hay N . (2001). Онкоген, 20, 659–668.

Komarova EA and Gudkov AV . (2001). Biochem. Pharmacol., 62, 657–667.

Koumenis C, Alarcon R, Hammond E, Sutphin P, Hoffman W, Murphy M, Derr J, Taya Y, Lowe SW, Kastan M and Giaccia A . (2001). Mol. клетка. биол., 21, 1297–1310.

Kroemer G and Reed JC . (2000). Нац. Мед., 6, 513–519.

Kuerbitz SJ, Plunkett BS, Walsh WV and Kastan MB . (1992). Proc. Natl. Акад. Sci. САЩ, 89, 7491–7495.

Lane DP . (1992). природата, 358, 15–16.

Li LY, Luo X and Wang X . (2001). природата, 412, 95–99.

Lin AW and Lowe SW . (2001). Proc. Natl. Акад. Sci. САЩ, 98, 5025–5030.

Lin Y, Ma W and Benchimol S . (2000). Нац. Genet., 26, 122–127.

Lissy NA, Davis PK, Irwin M, Kaelin WG and Dowdy SF . (2000). природата, 407, 642–645.

Lowe SW and Lin AW . (2000). Канцерогенеза, 21, 485–495.

Lowe SW and Ruley HE . (1993). Genes Dev., 7, 535–545.

Lowe SW, Ruley HE, Jacks T and Housman DE . (1993a). клетка, 74, 957–967.

Lowe SW, Schmitt EM, Smith SW, Osborne BA and Jacks T . (1993b). природата, 362, 847–849.

Lu H, Taya Y, Ikeda M and Levine AJ . (1998). Proc. Natl. Акад. Sci. САЩ, 95, 6399–6402.

Mack DH, Vartikar J, Pipas JM and Laimins LA . (1993). природата, 363, 281–283.

MacLachlan TK and El-Deirg WS . (2002). Proc. Natl. Акад. Sci. САЩ, 99, 9992–9997.

Maecker HL, Koumenis C and Giaccia AJ . (2000). Cancer Res., 60, 4638–4644.

Marsden VS, O'Connor L, O'Reilly LA, Silke J, Metcalf D, Ekert PG, Huang DC, Cecconi F, Kuida K, Tomaselli KJ, Roy S, Nicholson DW, Vaux DL, Bouillet P, Adams JM and Strasser A . (2002). природата, 419, 634–637.

Matsuda K, Yoshida K, Taya Y, Nakamura K, Nakamura Y and Arakawa H . (2002). Cancer Res., 62, 2883–2889.

Mattson MP, Duan W, Pedersen WA and Culmsee C . (2001). Апоптоза, 6, 69–81.

McCurrach ME, Connor TM, Knudson CM, Korsmeyer SJ and Lowe SW . (1997). Proc. Natl. Акад. Sci. САЩ, 94, 2345–2349.

Meek DW . (1999). Онкоген, 18, 7666–7675.

Meijerink JP, Mensink EJ, Wang K, Sedlak TW, Sloetjes AW, de Witte T, Waksman G and Korsmeyer SJ . (1998). кръв, 91, 2991–2997.

Melino G, De Laurenzi V and Vousden KH . (2002). Нац. Преподобният рак, 2, 605–615.

Mihara M, Erster S, Zaika A, Petrenko O, Chittenden T, Pancoska P and Moll UM . (2003). Mol. клетка, 11, 577–590.

Mills AA, Zheng B, Wang XJ, Vogel H, Roop DR and Bradley A . (1999). природата, 398, 708–713.

Miyashita T, Krajewski S, Krajewska M, Wang HG, Lin HK, Liebermann DA, Hoffman B and Reed JC . (1994). Онкоген, 9, 1799–1805.

Moll UM, Erster S and Zaika A . (2001). Biochim. Биофиз. Acta, 1552, 47–59.

Moroni MC, Hickman ES, Denchi EL, Caprara G, Colli E, Cecconi F, Muller H and Helin K . (2001). Нац. Клетъчна биол., 3, 552–558.

Muller M, Wilder S, Bannasch D, Israeli D, Lehlbach K, Li-Weber M, Friedman SL, Galle PR, Stremmel W, Oren M and Krammer PH . (1998). J. Exp. Мед., 188, 2033–2045.

Murphy M, Ahn J, Walker KK, Hoffman WH, Evans RM, Levine AJ and George DL . (1999). Genes Dev., 13, 2490–2501.

Nahle Z, Polakoff J, Davuluri RV, McCurrach ME, Jacobson MD, Narita M, Zhang MQ, Lazebnik Y, Bar-Sagi D and Lowe SW . (2002). Нац. Клетъчна биол., 4, 859–864.

Nakano K and Vousden KH . (2001). Mol. клетка, 7, 683–694.

Oda E, Ohki R, Murasawa H, Nemoto J, Shibue T, Yamashita T, Tokino T, Taniguchi T and Tanaka N . (2000a). наука, 288, 1053–1058.

Oda K, Arakawa H, Tanaka T, Matsuda K, Tanikawa C, Mori T, Nishimori H, Tamai K, Tokino T, Nakamura Y and Taya Y . (2000b). клетка, 102, 849–862.

Okamura S, Arakawa H, Tanaka T, Nakanishi H, Ng CC, Taya Y, Monden M and Nakamura Y . (2001). Mol. клетка, 8, 85–94.

Ollmann M, Young LM, Di Como CJ, Karim F, Belvin M, Robertson S, Whittaker K, Demsky M, Fisher WW, Buchman A, Duyk G, Friedman L, Prives C and Kopczynski C . (2000). клетка, 101, 91–101.

Owen-Schaub LB, Zhang W, Cusack JC, Angelo LS, Santee SM, Fujiwara T, Roth JA, Deisseroth AB, Zhang WW, Kruzel E and Radinsky R . (1995). Mol. клетка. биол., 15, 3032–3040.

Paramio JM, Segrelles C, Ruiz S, Martin-Caballero J, Page A, Martinez J, Serrano M and Jorcano JL . (2001). J. Biol. Chem., 276, 44203–44211.

Parant JM and Lozano G . (2003). Хъм Mutat., 21, 321–326.

Pelengaris S, Khan M and Evan G . (2002). Нац. Преподобният рак, 2, 764–776.

Petak I, Tillman DM and Houghton JA . (2000). Clin. Cancer Res., 6, 4432–4441.

Peter ME and Krammer PH . (2003). Клетъчна смърт Разлика., 10, 26–35.

Polyak K, Xia Y, Zweier JL, Kinzler KW and Vogelstein B . (1997). природата, 389, 300–305.

Prives C and Hall PA . (1999). J. Pathol., 187, 112–126.

Prives C and Manley JL . (2001). клетка, 107, 815–818.

Ries S, Biederer C, Woods D, Shifman O, Shirasawa S, Sasazuki T, McMahon M, Oren M and McCormick F . (2000). клетка, 103, 321–330.

Robles AI, Bemmels NA, Foraker AB and Harris CC . (2001). Cancer Res., 61, 6660–6664.

Sax JK and el-Deiry WS . (2003). Клетъчна смърт Разлика., 10, 413–417.

Sax JK, Fei P, Murphy ME, Bernhard E, Korsmeyer SJ and El-Deiry WS . (2002). Нац. Клетъчна биол., 4, 842–849.

Schmitt CA, Fridman JS, Yang M, Baranov E, Hoffman RM and Lowe SW . (2002a). Ракова клетка, 1, 289–298.

Schmitt CA, Fridman JS, Yang M, Lee S, Baranov E, Hoffman RM and Lowe SW . (2002b). клетка, 109, 335–346.

Schmitt CA, McCurrach ME, de Stanchina E, Wallace-Brodeur RR and Lowe SW . (1999). Genes Dev., 13, 2670–2677.

Schuler M, Bossy-Wetzel E, Goldstein JC, Fitzgerald P and Green DR . (2000). J. Biol. Chem., 275, 7337–7342.

Schumacher B, Hofmann K, Boulton S and Gartner A . (2001). Curr. биол., 11, 1722–1727.

Seoane J, Le HV and Massague J . (2002). природата, 419, 729–734.

Serrano M, Lin AW, McCurrach ME, Beach D and Lowe SW . (1997). клетка, 88, 593–602.

Shieh SY, Ikeda M, Taya Y and Prives C . (1997). клетка, 91, 325–334.

Soengas MS, Alarcon RM, Yoshida H, Giaccia AJ, Hakem R, Mak TW and Lowe SW . (1999). наука, 284, 156–159.

Soengas MS, Capodieci P, Polsky D, Mora J, Esteller M, Opitz-Araya X, McCombie R, Herman JG, Gerald WL, Lazebnik YA, Cordon-Cardo C and Lowe SW . (2001). природата, 409, 207–211.

Soengas MS and Lowe SW . (2000). Нац. Genet., 26, 391–392.

Stambolic V, MacPherson D, Sas D, Lin Y, Snow B, Jang Y, Benchimol S and Mak TW . (2001). Mol. клетка, 8, 317–325.

Stiewe T and Putzer BM . (2000). Нац. Genet., 26, 464–469.

Strasser A, Harris AW, Bath ML and Cory S . (1990). природата, 348, 331–333.

Symonds H, Krall L, Remington L, Saenz-Robles M, Lowe S, Jacks T and Van Dyke T . (1994). клетка, 78, 703–711.

Tsujimoto Y . (2003). J. Cell. физиол., 195, 158–167.

Tyner SD, Venkatachalam S, Choi J, Jones S, Ghebranious N, Igelmann H, Lu X, Soron G, Cooper B, Brayton C, Hee Park S, Thompson T, Karsenty G, Bradley A and Donehower LA . (2002). природата, 415, 45–53.

Vivanco I and Sawyers CL . (2002). Нац. Преподобният рак, 2, 489–501.

Vogelstein B, Lane D and Levine AJ . (2000). природата, 408, 307–310.

Vousden KH and Lu X . (2002). Нац. Преподобният рак, 2, 594–604.

Wagner AJ, Kokontis JM and Hay N . (1994). Genes Dev., 8, 2817–2830.

Wallace-Brodeur RR and Lowe SW . (1999). клетка. Mol. Life Sci., 55, 64–75.

Webley K, Bond JA, Jones CJ, Blaydes JP, Craig A, Hupp T and Wynford-Thomas D . (2000). Mol. клетка. биол., 20, 2803–2808.

Woods D, Parry D, Cherwinski H, Bosch E, Lees E and McMahon M . (1997). Mol. клетка. биол., 17, 5598–5611.

Wosik K, Antel J, Kuhlmann T, Bruck W, Massie B and Nalbantoglu J . (2003). J. Neurochem., 85, 635–644.

Wu GS, Burns TF, McDonald III ER, Jiang W, Meng R, Krantz ID, Kao G, Gan DD, Zhou JY, Muschel R, Hamilton SR, Spinner NB, Markowitz S, Wu G and el-Deiry WS . (1997). Нац. Genet., 17, 141–143.

Yang A, Kaghad M, Caput D and McKeon F. . (2002). Тенденции Genet., 18, 90–95.

Yang A, Schweitzer R, Sun D, Kaghad M, Walker N, Bronson RT, Tabin C, Sharpe A, Caput D, Crum C and McKeon F . (1999). природата, 398, 714–718.

Yang A, Walker N, Bronson R, Kaghad M, Oosterwegel M, Bonnin J, Vagner C, Bonnet H, Dikkes P, Sharpe A, McKeon F and Caput D . (2000). природата, 404, 99–103.

Yin C, Knudson CM, Korsmeyer SJ and Van Dyke T . (1997). природата, 385, 637–640.

Yonish-Rouach E, Resnitzky D, Lotem J, Sachs L, Kimchi A and Oren M . (1991). природата, 352, 345–347.

Yu J, Wang Z, Kinzler KW, Vogelstein B and Zhang L . (2003). Proc. Natl. Акад. Sci. САЩ, 100, 1931–1936.

Yu J, Zhang L, Hwang PM, Rago C, Kinzler KW and Vogelstein B . (1999). Proc. Natl. Акад. Sci. САЩ, 96, 14517–14522.

Zhang CC, Yang JM, Bash-Babula J, White E, Murphy M, Levine AJ and Hait WN . (1999). Cancer Res., 59, 3663–3670.

Zhang CC, Yang JM, White E, Murphy M, Levine A and Hait WN . (1998). Онкоген, 16, 1617–1624.

Zhang L, Yu J, Park BH, Kinzler KW and Vogelstein B . (2000). наука, 290, 989–992.

Zhao R, Gish K, Murphy M, Yin Y, Notterman D, Hoffman WH, Tom E, Mack DH and Levine AJ . (2000). Genes Dev., 14, 981–993.


Съдържание

Cytochrome c is a highly conserved protein across the spectrum of species, found in plants, animals, and many unicellular organisms. This, along with its small size (molecular weight about 12,000 daltons), [7] makes it useful in studies of cladistics. [8] The cytochrome c molecule has been studied for the glimpse it gives into evolutionary biology.

Cytochrome c has a primary structure consisting of a chain of about 100 amino acids. Many higher-order organisms possess a chain of 104 amino acids. [9] The sequences of cytochrome c in humans is identical to that of chimpanzees (our closest relatives), but differs from that of horses. [10]

Cytochrome c has an amino acid sequence that is highly conserved in eukaryotes, differing by only a few residues. In more than thirty species tested in one study, 34 of the 104 amino acids were conserved identical at their characteristic position. [11] For example, human cytochrome oxidase reacts with wheat cytochrome ° С, инвитро which held true for all pairs of species tested. [11] In addition, the redox potential of +0.25 volts is the same in all cytochrome ° С molecules studied. [11]

5 mm long) grown by liquid–liquid diffusion under microgravity conditions in outer space. [12]

Cytochrome c belongs to class I of the c-type cytochrome family [13] and contains a characteristic CXXCH (cysteine-any-any-cysteine-histidine) amino acid motif that binds heme. [14] This motif is located towards the N-terminus of the peptide chain and it contains a histidine as the fifth ligand of the heme iron. The sixth ligand is provided by a methionine residue found towards the C-terminus. The protein backbone is folded into five α-helices that are numbered α1-α5 from N-terminus to C-terminus. Helices α3, α4 and α5 are referred to as 50s, 60s and 70s helix respectively when referring to mitochondrial cytochrome c. [15]

Heme c Edit

While most heme proteins are attached to the prosthetic group through iron ion ligation and tertiary interactions, the heme group of cytochrome c makes thioether bonds with two cysteine side chains of the protein. [16] One of the main properties of heme c, which allows cytochrome c to have variety of functions, is its ability to have different reduction potentials in nature. This property determines the kinetics and thermodynamics of an electron transfer reaction. [17]

Dipole moment Edit

The dipole moment has an important role in orienting proteins to the proper directions and enhancing their abilities to bind to other molecules. [18] [19] The dipole moment of cytochrome c is a result from a cluster of negatively charged amino acid side chains at the "back" of the enzyme. [19] Despite variations in the number of bound heme groups and variations in sequence, the dipole moment of vertebrate cytochromes c is remarkably conserved. For example, vertebrate cytochromes c all have dipole moment of approximately 320 debye while cytochromes c of plants and insects have dipole moment of approximately 340 debye. [19]

Cytochrome c is a component of the electron transport chain in mitochondria. The heme group of cytochrome c accepts electrons from the bc1 complex and transfers electrons to the complex IV. Cytochrome c is also involved in initiation of apoptosis. Upon release of cytochrome c to the cytoplasm, the protein binds apoptotic protease activating factor-1 (Apaf-1). [5]

Cytochrome c can also catalyze several redox reactions such as hydroxylation and aromatic oxidation, and shows peroxidase activity by oxidation of various electron donors such as 2,2-azino-бис(3-ethylbenzthiazoline-6-sulphonic acid) (ABTS), 2-keto-4-thiomethyl butyric acid and 4-aminoantipyrine.

A bacterial cytochrome ° С functions as a nitrite reductase. [20]

Role in apoptosis Edit

Cytochrome c was also discovered in 1996 by Xiaodong Wang to have an intermediate role in apoptosis, a controlled form of cell death used to kill cells in the process of development or in response to infection or DNA damage. [21]

Cytochrome c binds to cardiolipin in the inner mitochondrial membrane, thus anchoring its presence and keeping it from releasing out of the mitochondria and initiating apoptosis. While the initial attraction between cardiolipin and cytochrome c is electrostatic due to the extreme positive charge on cytochrome c, the final interaction is hydrophobic, where a hydrophobic tail from cardiolipin inserts itself into the hydrophobic portion of cytochrome c.

During the early phase of apoptosis, mitochondrial ROS production is stimulated, and cardiolipin is oxidized by a peroxidase function of the cardiolipin–cytochrome c complex. The hemoprotein is then detached from the mitochondrial inner membrane and can be extruded into the soluble cytoplasm through pores in the outer membrane. [22]

The sustained elevation in calcium levels precedes cyt ° С release from the mitochondria. The release of small amounts of cyt ° С leads to an interaction with the IP3 receptor (IP3R) on the endoplasmic reticulum (ER), causing ER calcium release. The overall increase in calcium triggers a massive release of cyt ° С, which then acts in the positive feedback loop to maintain ER calcium release through the IP3Rs. [23] This explains how the ER calcium release can reach cytotoxic levels. This release of cytochrome c in turn activates caspase 9, a cysteine protease. Caspase 9 can then go on to activate caspase 3 and caspase 7, which are responsible for destroying the cell from within.

Inhibition of apoptosis Edit

One of the ways cell apoptosis is activated is by release of cytochrome c from the mitochondria into cytosol. A study has shown that cells are able to protect themselves from apoptosis by blocking the release of cytochrome c using Bcl-xЛ. [24] Another way that cells can control apoptosis is by phosphorylation of Tyr48 which would turn cytochrome c into an anti-apoptotic switch. [25]

As an antioxidative enzyme Edit

Cytochrome c is known to play a role in the electron transport chain and cell apoptosis. However, a recent study has shown that it can also act as an antioxidative enzyme in the mitochondria and it does so by removing superoxide (O2 – ) and hydrogen peroxide (H2О2) from mitochondria. [26] Therefore, not only is cytochrome c required in the mitochondria for cell respiration, but it is also needed in the mitochondria to limit the production of O2 – and H2О2. [26]

Cytochrome c is widely believed to be localized solely in the mitochondrial intermembrane space under normal physiological conditions. [27] The release of cytochrome-c from mitochondria to the cytosol, where it activates the caspase family of proteases is believed to be primary trigger leading to the onset of apoptosis. [28] Measuring the amount of cytochrome c leaking from mitochondria to cytosol, and out of the cell to culture medium, is a sensitive method to monitor the degree of apoptosis. [29] [30] However, detailed immunoelectron microscopic studies with rat tissues sections employing cytochrome c-specific antibodies provide compelling evidence that cytochrome-c under normal cellular conditions is also present at extramitochondrial locations. [31] In pancreatic acinar cells and the anterior pituitary, strong and specific presence of cytochrome-c was detected in zymogen granules and in growth hormone granules respectively. In the pancreas, cytochrome-c was also found in condensing vacuoles and in the acinar lumen. The extramitochondrial localization of cytochrome c was shown to be specific as it was completely abolished upon adsorption of the primary antibody with the purified cytochrome c. [31] The presence of cytochrome-c outside of mitochondria at specific location under normal physiological conditions raises important questions concerning its cellular function and translocation mechanism. [31] Besides cytochrome c, extramitochondrial localization has also been observed for large numbers of other proteins including those encoded by mitochondrial DNA. [32] [33] [34] This raises the possibility about existence of yet-unidentified specific mechanisms for protein translocation from mitochondria to other cellular destinations. [34] [35]

Superoxide detection Edit

Cytochrome c has been used to detect peroxide production in biological systems. As superoxide is produced, the number of oxidized cytochrome c 3+ increases, and reduced cytochrome c 2+ decreases. [36] However, superoxide is often produced with nitric oxide. In the presence of nitric oxide, the reduction of cytochrome c 3+ is inhibited. [37] This leads to the oxidization of cytochrome c 2+ to cytochrome c 3+ by peroxynitrous acid, an intermediate made through the reaction of nitric oxide and superoxide. [37] Presence of peroxynitrite or H2О2 and nitrogen dioxide NO2 in the mitochondria can be lethal since they nitrate tyrosine residues of cytochrome c which leads to disruption of cytochrome c's function as an electron carrier in the electron transfer chain. [38]


Гледай видеото: Apoptosis 2006 by (Юни 2022).


Коментари:

  1. Telkis

    Разбира се. Случва се.

  2. Batilar

    Умно момиче

  3. Jaren

    Вашата идея е полезна

  4. Luthais

    Да! развеселен

  5. Wematin

    Струва ми се великолепната мисъл



Напишете съобщение