Информация

Защо неутрофилите имат сегментирани ядра?

Защо неутрофилите имат сегментирани ядра?


We are searching data for your request:

Forums and discussions:
Manuals and reference books:
Data from registers:
Wait the end of the search in all databases.
Upon completion, a link will appear to access the found materials.

За да поясня, не питам какво причинява висока сегментация в неутрофилите. Питам как функционират сегментираните ядра в обикновена неутрофилна клетка.


Неутрофил

Нашите редактори ще прегледат това, което сте изпратили, и ще решат дали да преработят статията.

Неутрофил, тип бели кръвни клетки (левкоцити), които се характеризират хистологично със способността си да се оцветяват с неутрални багрила и функционално от ролята си в медиирането на имунните отговори срещу инфекциозни микроорганизми. Неутрофилите, заедно с еозинофилите и базофилите, представляват група бели кръвни клетки, известни като гранулоцити. Гранулите на неутрофилите обикновено се оцветяват в розово или лилаво-синьо след третиране с боя. Около 50 до 80 процента от всички бели кръвни клетки, които се срещат в човешкото тяло, са неутрофили.

Неутрофилите са сравнително еднакви по размер с диаметър между 9 и 15 микрометра. Ядрото се състои от два до пет дяла, свързани заедно с подобни на косми нишки. Неутрофилите се движат с амебоидно движение. Те простират дълги издатини, наречени псевдоподиум, в които се вливат техните гранули, това действие е последвано от свиване на нишки, базирани в цитоплазмата, което изтегля ядрото и задната част на клетката напред. По този начин неутрофилите бързо напредват по повърхността. Костният мозък на нормален възрастен произвежда около 100 милиарда неутрофили дневно. Отнема около една седмица, за да се образува зрял неутрофил от клетка-предшественик в костния мозък, но веднъж в кръвта, зрелите клетки живеят само няколко часа или може би малко повече след миграция към тъканите. За да се предпази от бързо изчерпване на краткотрайните неутрофили (например по време на инфекция), костният мозък държи голям брой от тях в резерв, за да бъдат мобилизирани в отговор на възпаление или инфекция.

В тялото неутрофилите мигрират към области на инфекция или нараняване на тъканите. Силата на привличане, която определя посоката, в която ще се движат неутрофилите, е известна като хемотаксис и се приписва на вещества, освободени в местата на увреждане на тъканите. От многото неутрофили, циркулиращи извън костния мозък, половината са в тъканите и половината са в кръвоносните съдове на тези в кръвоносните съдове, половината са в основния поток на бързо циркулиращата кръв, а другата половина се движат бавно по вътрешните стени на кръвоносни съдове (маргинален басейн), готови да влязат в тъканите при получаване на хемотактичен сигнал от тях.

Неутрофилите са активно фагоцитни, те поглъщат бактерии и други микроорганизми и микроскопични частици. Гранулите на неутрофилите са микроскопични пакети от мощни ензими, способни да усвояват много видове клетъчни материали. Когато една бактерия е погълната от неутрофил, тя е затворена във вакуола, облицована от инвагинираната мембрана. Гранулите изхвърлят съдържанието си във вакуола, съдържаща организма. Когато това се случи, гранулите на неутрофилите се изчерпват (дегранулация). Метаболитен процес в гранулите произвежда водороден пероксид и силно активна форма на кислород (супероксид), които унищожават погълнатите бактерии. Окончателното храносмилане на нахлуващия организъм се осъществява от ензими.

Ненормално висок брой неутрофили, циркулиращи в кръвта, се нарича неутрофилия. Това състояние обикновено се свързва с остро възпаление, въпреки че може да е резултат от хронична миелогенна левкемия, рак на кръвотворните тъкани. Ненормално нисък брой неутрофили се нарича неутропения. Това състояние може да бъде причинено от различни наследствени заболявания, които засягат имунната система, както и от редица придобити заболявания, включително определени нарушения, които възникват от излагане на вредни химикали. Неутропенията значително увеличава риска от животозастрашаваща бактериална инфекция.

Тази статия беше последно преработена и актуализирана от Кара Роджърс, старши редактор.


Характеристики

Кръвта се състои от различни клетъчни елементи. Едно от тях са левкоцитите или белите кръвни клетки, наречени така поради липсата на цвят в сравнение с еритроцитите или червените кръвни клетки.

В белите кръвни клетки има различни видове и един от тях са гранулоцитите. Те са наречени така, тъй като съдържат голямо количество гранули в цитоплазмата. От своя страна имаме различни видове гранулоцити, които се различават един от друг в отговор на различни лабораторни петна.

Гранулоцитите са еозинофили, с гранули, богати на основни протеини, които са оцветени с киселинни багрила като еозинови базофили, които представят киселинни гранули и оцветяват с основни багрила като метиленово синьо и неутрофили, които представят както киселинни, така и основни гранули и присъстват розови или лавандулови тонове .


1. ВЪВЕДЕНИЕ

Съобщеният полуживот на циркулиращите неутрофили варира от 10 часа до 5,4 дни при хора, 1-4 и по-последователно 8-12,5 часа при мишки. 2, 5, 6 Тъй като техният живот е много по-кратък от другите левкоцити в кръвта, някои поставят под въпрос имуномодулиращата роля на неутрофилите при хронично заболяване като рак. Въпреки краткото си време в циркулация, неутрофилите бързо реагират на възпаление и могат да доведат до мощна, сложна среда от проапоптотични, просурвивални, мутагенни или заздравяващи сигнали, което прави ролята им в патогенезата на рака сложна. 7, 8 Високите съотношения на неутрофили-лимфоцити в кръвта са свързани с по-голям размер на тумора, по-малко диференцирани тумори, повишена туморна васкуларизация, лоша обща преживяемост и преживяемост без рецидив при много видове рак. 9-11 Въпреки това, други проучвания свързват неутрофилните маркери с по-добри нива на преживяемост. 12-17 Вместо техния чист брой, видовете тумор-инфилтриращи неутрофили и тяхното състояние на диференциация/активиране, както ще опишем тук, могат да играят значителна роля при рака. Способността им да напускат костния мозък като функционален и зрял или атенюиран и незрял гранулоцит може да бъде силно повлияна от микробиотата. Следователно трите концепции се сливат в оста микробиота-неутрофили-рак, която е процъфтяваща област на изследване.


Защо неутрофилите имат сегментирани ядра? - Биология

Бели кръвни клетки, или левкоцити, се класифицират в две основни групи: гранулоцити и негранулоцити (известни също като агранулоцити).

  • В гранулоцити, които включват неутрофили, еозинофили, и базофили, имат гранули в клетъчната си цитоплазма. Неутрофили, досинофили, и базофили също имат многоделно ядро. В резултат на това те също се наричат ​​полиморфонуклеарни левкоцити или "поли". Ядрата на неутрофилите също изглеждат сегментирани, така че те също могат да бъдат наречени сегментирани неутрофили или "сегменти".
  • В негранулоцити бели кръвни телца, лимфоцити и моноцити, нямат гранули и имат нелобуларни ядра. Понякога се наричат ​​мононуклеарни левкоцити.

Продължителността на живота на белите кръвни клетки варира от 13 до 20 дни, след което те се унищожават в лимфната система. Когато незрелите бели кръвни клетки се освобождават за първи път от костния мозък в периферната кръв, те се наричат ​​"ленти" или "проби". Левкоцитите се борят с инфекцията чрез процес, известен като фагоцитоза. По време на фагоцитоза, левкоцитите обграждат и унищожават чужди организми. Белите кръвни клетки също произвеждат, транспортират и разпределят антитела като част от имунния отговор на тялото.

Две измервания на белите кръвни клетки обикновено се правят в CBC:

  • общият брой на белите кръвни клетки в микролитър (1x10 -6 литра) кръв, отчетен като абсолютен брой "X" хиляди бели кръвни клетки, и
  • процентът на всеки от петте вида бели кръвни клетки. Този тест е известен като а диференциал или "diff" и се отчита в проценти.

Нормални стойности за общите WBC и диференциала при възрастни мъже и жени са:

  • Общо WBC: 4 500 - 10 000
  • Ленти или удари: 3 - 5 %
  • Гранулоцити (или полиморфонуклеари)
    • Неутрофили (или сегс): 50 - 70% относителна стойност (2500-7000 абсолютна стойност)
    • Еозинофили: 1 - 3% относителна стойност (100-300 абсолютна стойност)
    • Базофили: 0,4% - 1% относителна стойност (40-100 абсолютна стойност)
    • Лимфоцити: 25 - 35% относителна стойност (1700-3500 абсолютна стойност)
    • Монцити: 4 - 6% относителна стойност (200-600 абсолютна стойност)

    Всеки диференциал винаги добавя до 100%. За да направите точна оценка, вземете предвид както относителните, така и абсолютните стойности. Например относителна стойност от 70% неутрофили може да изглежда в нормални граници, но ако общият брой на WBC е 20 000, абсолютната стойност (70% x 20 000) би била необичайно висок брой от 14 000.

    Броят на левкоцитите се променя с възрастта и по време на бременност.

    • В деня на раждането новороденото има висок брой бели кръвни клетки, вариращ от 9 000 до 30 000 левкоцити. Този брой пада до нивата за възрастни в рамките на две седмици.
    • Процентът на неутрофилите е висок през първите няколко седмици след раждането, но след това се наблюдава преобладаване на лимфоцитите.
    • До около 8-годишна възраст лимфоцитите са по-преобладаващи от неутрофилите.
    • При възрастните хора общият WBC намалява леко.
    • Бременността води до левкоцитоза, главно поради увеличаване на неутрофилите с леко увеличение на лимфоцитите.

    Левкоцитозата, бели кръвни клетки над 10 000, обикновено се дължи на увеличение на един от петте вида бели кръвни клетки и получава името на клетката, която показва основното увеличение.

    • Неутрофилна левкоцитоза = неутрофилия
    • Лимфоцитна левкоцитоза = лимфоцитоза
    • Еозинофилна левкоцитоза = еозинофилия
    • Моноцитна левкоцитоза = моноцитоза
    • Базофилна левкоцитоза = базофилия

    В отговор на остра инфекция, травма или възпаление, белите кръвни клетки отделят вещество, наречено колониестимулиращ фактор (CSF). CSF стимулира костния мозък за увеличаване на производството на бели кръвни клетки. При човек с нормално функциониращ костен мозък броят на белите кръвни клетки може да се удвои в рамките на часове, ако е необходимо. Увеличаването на броя на циркулиращите левкоцити рядко се дължи на увеличаване на всичките пет вида левкоцити. Когато това се случи, най-често се дължи на дехидратация и хемоконцентрация. При някои заболявания, като морбили, коклюш и сепсис, повишаването на белите кръвни клетки е толкова драматично, че картината наподобява левкемия. Левкемоидната реакция, левкоцитозата с временен характер, трябва да се диференцира от левкемията, при която левкоцитозата е както постоянна, така и прогресираща.

    Терапията със стероиди променя отговора на левкоцитозата. Когато кортикостероидите се дават на здрави хора, Брой на WBC се издига. Въпреки това, когато кортикостероидите се дават на човек с тежка инфекция, инфекцията може да се разпространи значително, без да доведе до очаквано повишаване на WBC. Важно понятие, което трябва да запомните, е, че левкоцитозата като признак на инфекция може да бъде маскирана при пациент, приемащ кортикостероиди.

    Левкопения се появява, когато WBC пада под 4000. Вирусните инфекции, преобладаващите бактериални инфекции и заболяванията на костния мозък могат да причинят левкопения. Пациентите с тежка левкопения трябва да бъдат защитени от всичко, което нарушава целостта на кожата, което ги излага на риск от инфекция, с която нямат достатъчно бели кръвни клетки, за да се борят. Например, пациентите с левкопения не трябва да имат интрамускулни инжекции, ректални температури или клизми.

    Лекарствата, които могат да предизвикат левкопения, включват:

    • Антиметаболити
    • Барбитурати
    • Антибиотици
    • Антиконвулсанти
    • Антитиреоидни лекарства
    • Арсеници
    • Антинеопластични средства
    • Сърдечно-съдови лекарства
    • Диуретици
    • Аналгетици и противовъзпалителни средства
    • Интоксикация с тежки метали

    Левкоцити: критични ниски и високи стойности

    • А WBC по-малко от 500 поставя пациента в риск от фатална инфекция.
    • А WBC над 30 000 показва масивна инфекция или сериозно заболяване като левкемия.

    Когато пациентът получава химиотерапия, която потиска производството на левкоцити в костния мозък, точката, в която броят е най-нисък, се нарича най-нисък.


    Признания

    Авторите се извиняват на тези, чиято работа не можаха да цитират поради ограничения на пространството. S.B.C. се подкрепя от вътрешноевропейска стипендия на Мария Кюри (BMDCMET 275610). Изследванията в лабораторията KdV са подкрепени от награда за консолидатор на Европейския съвет за научни изследвания (InflaMet 615300), Европейския съюз (FP7 MCA-ITN 317445 TIMCC), Холандското общество за борба с рака (2011-5004), Worldwide Cancer Research (AICR 11-0677) , Холандската организация за научни изследвания NWO VIDI (917.96.307) и фондация Beug за изследване на метастази.


    Лаборатория за периферна кръв

    Кръвта осигурява механизъм, чрез който хранителните вещества, газове и отпадъци могат да се транспортират в тялото. Състои се от множество клетки, суспендирани в течна среда, известна като плазма. Клетките на кръвта се състоят от еритроцити, тромбоцити и левкоцити или бели кръвни клетки. Еритроцитите са отговорни за транспортирането на газове,

    Клетките на кръвта са важни, тъй като те са лесно достъпна популация, чиято морфология, биохимия и екология могат да дадат индикации за общото състояние на пациента или улики за диагнозата на заболяването. Поради тази причина пълната кръвна картина (CBC) и диференциалният брой на белите кръвни клетки се използват рутинно в клиничната медицина. Много е важно да можете да разпознавате нормалните кръвни клетки и да различавате патологичните клетки от нормалните варианти.

    Идентифицирането на кръвните клетки се основава предимно на наблюдения за наличието или отсъствието на ядро ​​и цитоплазмени гранули. Други полезни характеристики са размерът на клетката, размерът и формата на ядрото, външният вид на хроматина и цитоплазменото оцветяване. Таблицата в края на този раздел обяснява какво да търсите в усилията за идентифициране на клетките, съставляващи кръвната намазка.

    Еритроцити

    Еритроцитите или червените кръвни клетки са далеч преобладаващият тип клетки в кръвната намазка. Те изглеждат като двойно вдлъбнати дискове с еднаква форма и размер (7,2 микрона), които нямат органели и гранули. Червените кръвни клетки имат характерен розов вид поради високото си съдържание на хемоглобин. Централната бледа област на всяка червена кръвна клетка се дължи на вдлъбнатината на диска. На този слайд също се виждат няколко тромбоцити, които играят решаваща роля в каскадата на кръвосъсирването.

    Неутрофили

    Неутрофилите са най-многобройните от левкоцитите. Те се характеризират с ядро, което е сегментирано на три до пет лоба, които са свързани с тънки нишки. Цитоплазмата на неутрофилите оцветява бледорозово. Неговите първични (по-големи) гранули съдържат киселинни хидролази и катионни протеини, а вторичните (по-малки) гранули съдържат различни антимикробни вещества, използвани за унищожаване на бактериите, които те фагоцитират по време на острия възпалителен отговор.

    Еозинофили

    Еозинофилите са по-големи от неутрофилите и се отличават с двубедрено ядро ​​и големи червени или оранжеви гранули с еднакъв размер. Тези гранули съдържат основен основен протеин, който се отделя, за да убие организми, твърде големи за фагоцитоза, като паразити и хелминти (червеи). Еозинофилите съставляват между 1 и 3% от общите бели кръвни клетки в човешката кръв.

    Базофили

    Базофилите са средни по размер между неутрофили и еозинофили и имат прости или двубедрени ядра. Те съдържат много едри лилави гранули, които могат да варират по размер или форма. Тези гранули съдържат хистамин, който се отделя, за да предизвика вазоактивен отговор при реакции на свръхчувствителност, и хепарин, който е антикоагулант. Базофилите не са фагоцитни.

    Лимфоцити

    Лимфоцитите могат да изглеждат малки или големи. Малкият лимфоцит е със същия размер като еритроцита и съдържа тъмно ядро ​​с тънък ръб от заобикалящата го цитоплазма. Лимфоцитите не съдържат видими гранули. Малките лимфоцити са неактивни. Големите лимфоцити (10 - 15 микрона) съдържат повече цитоплазма от малките лимфоцити, а цитоплазмата остава базофилна. Големите лимфоцити са активни В или Т клетки. Не е възможно да се разграничат В- и Т-лимфоцитите при това ниво на увеличение.

    Моноцити

    Моноцитите са по-големи от лимфоцитите и гранулоцитите и съдържат ядра, които често съдържат вдлъбнатина от едната страна. Цитоплазмата съдържа малки гранули с лизозомни ензими и пероксидаза. Моноцитите са фагоцитни клетки, които са важни за възпалителния отговор.


    Какво представляват сегментите в CBC?

    Неутропенията е кръвно състояние, характеризиращо се с ниска нива на неутрофили, които са бели кръвни клетки, които предпазват тялото ви от инфекции. Без достатъчно неутрофили тялото ви не може да се бори с бактериите. Наличието на неутропения увеличава риска от много видове инфекции.

    Второ, едно и също ли е сегментите и неутрофилите? Сегментиран неутрофили се наричат ​​също сег, полиморфонуклеарни левкоцити, поли и PMN. Сегментиран неутрофили са най-зрелите неутрофилни гранулоцити, присъстващи в циркулиращата кръв.

    Човек може също да попита какво представляват сегментите в WBC?

    Бели кръвни телца Броя (WBC) и диференциал. В резултат на това те също се наричат ​​полиморфонуклеарни левкоцити или "поли". Ядрата на неутрофилите също изглеждат сегментирани, така че те също могат да бъдат наречени сегментирани неутрофили или "сегменти".

    ленти: Те понякога се наричат ​​&ldquostabs&rdquo и са незрели неутрофили които се отделят след нараняване или възпаление. Присъствието на ленти показва, че настъпва възпалителен процес.


    Заден план

    В борбата срещу рака са проучени и разработени различни стратегии. Класически, терапиите са разработени срещу молекулярни промени, които предизвикват трансформацията на нормални клетки в туморни [1]. Този подход е успешен и средства срещу онкогенни промени като тези, насочени към свръхекспресия на HER2 при рак на гърдата и стомаха, или BRAF при меланом, са показали клинична полза [1]. Напоследък лекарства, които повишават имунната система на гостоприемника, като тези, насочени към имунологични контролни точки, показват обещаваща активност при различни солидни тумори [2]. Активирането на цитотоксични Т-лимфоцити чрез избягване на имунотолерантността на гостоприемника демонстрира полезност при използване на инхибитори на CTLA4, PD1 и PD-L1 [2]. Въпреки това, други потенциални имунологични цели могат да бъдат използвани терапевтично. Известно е, че различни клетки участват в имунния отговор срещу рак, което прави този процес динамичен, където се осъществява баланс между активиращи и потискащи сигнали. Напоследък вниманието привлече ролята на неутрофилите при рак. Експресията на високи нива на тези клетки е свързана с пагубен резултат при няколко солидни тумора и в момента се разработват нови стратегии за намаляване на тяхното присъствие и активност [3,4,5,6].

    В този кратък преглед ние обобщаваме някои от съответните данни, които свързват неутрофилите с рак. Ще се съсредоточим върху това как броят на неутрофилите може да се използва като прогностичен и предсказващ биомаркер и как терапевтичните средства срещу тях достигат етапа на клинично развитие.

    Биологията на неутрофилите: клинични последици

    Неутрофилните гранулоцити (неутрофили) представляват 50-70% от всички левкоцити и зависят от последователен процес на съзряване в костния мозък, който провокира превръщането на миелобластите в сегментирани неутрофили [7]. Зреенето зависи от различни стимулиращи фактори, включително гранулоцит-макрофаг-колония стимулиращ фактор (GM-CSF) и гранулоцит-колония стимулиращ фактор (G-CSF), два от най-важните растежни фактори, които контролират този процес на зреене. Съзряването на неутрофилите включва: миелобласт, промиелоцит, миелоцит, метамиелоцит, лентов неутрофил и накрая сегментирани неутрофили [7,8,9]. Продължителността на живота на неутрофилите се променя при рак и е свързана със съзряването, като се простира от 7 часа при нормални условия до 17 часа при рак [8, 9]. Трябва да се отбележи, че по-голямата част от неутрофилите остават в костния мозък, например при мишки само 1-2% циркулират в периферната кръв [10]. Освобождаването на неутрофили от костния мозък зависи от серия от стимулиращи фактори и цитокини, включително IL-23, IL-17, G-CSF и CXC хемокинови рецептори [11, 12]. Генерирането и узряването на неутрофилите имат важни последици: от проектирането на терапевтични стратегии до използването на тяхната експресия като прогностичен биомаркер.

    Ролята на неутрофилите при рак

    Ролята на неутрофилите при рак е многофакторна и не е напълно разбрана. Неутрофилите отразяват състояние на възпаление на гостоприемника, което е отличителен белег на рак [13]. Те могат да участват в различни етапи на онкогенния процес, включително иницииране на тумор, растеж, пролиферация или метастатично разпространение [8, 9]. Като цяло неутрофилите играят централна роля при възпаление в тумора, тъй като те са привлечени от CXCR2 лиганди като CXCL1, CXCL2 и CXCL5, наред с други [9, 14]. Инициирането на тумора може да бъде насърчено чрез освобождаване от неутрофили на реактивни кислородни видове (ROS), реактивни азотни видове (RNS) или протеази, наред с други [15]. Съответен механизъм е индуцирането на ангиогенеза. Наистина, изчерпването на неутрофилите или блокирането на CXCR2 намалява образуването на съдове [15]. Някои фактори, които медиират образуването на ангиогенеза, включват производството на съдов ендотелен растежен фактор A (VEGFA), прокинетицин 2 (PROK2) или MMP9, наред с други [16, 17]. Неутрофилите могат да улеснят туморната пролиферация чрез отслабване на имунната система. Антитуморният отговор на CD8+ Т лимфоцитите може да бъде потиснат от синтаза на азотен оксид (iNOS) или аргиназа 1 (ARG1), освободена от неутрофили при стимулиране от TGFβ (фиг. 1а) [18, 19]. Те също така произвеждат MMP9, който има важна роля в започването на тумора. В допълнение, туморната пролиферация може да бъде медиирана от разграждане на субстрата на инсулиновия рецептор 1 (IRS1) и активиране на PI3K сигнализиране поради трансфера на неутрофилна еластаза към раковите клетки [20]. Трябва да се отбележи, че производството на iNOS може също да бъде стимулирано в неутрофилите чрез повишаване на регулацията на рецептора на тирозин киназа MET [21]. И накрая, неутрофилите могат също да мотивират метастатичното разпространение чрез инхибиране на функцията на естествения убиец и улесняване на екстравазацията на туморни клетки (Фиг. 1а) [22, 23]. Както може да се види тук, ролята на неутрофилите при рак е сложна и може да зависи от контекста и тумора. Всъщност някои проучвания дори показват как неутрофилите могат да антагонизират метастатичното разпространение, какъвто е случаят при рак на белия дроб [24]. Трябва да се спомене, че тази разлика във функцията може да бъде свързана със съществуването на различни неутрофилни субпопулации [8, 9].

    а. Механизми, свързани с участието на неутрофилите в онкогенния процес. Неутрофилите участват в различни онкогенни процеси като иницииране, растеж и пролиферация на тумора, разпространение в други тъкани и образуване на нови кръвоносни съдове в тумора. б. Терапевтични стратегии за инхибиране на онкогенния ефект на неутрофилите на различни нива. Разработени са различни съединения за насочване към фактори, произведени от тумора, а също и към рецептори, присъстващи в неутрофилите, които благоприятстват миграцията на неутрофилите към туморните зони

    Различна популация от клетки, която се генерира в костния мозък от миелоидни предшественици, са миелоидните супресорни клетки (MDSC). Те мигрират към тумора, ръководени от няколко стимулиращи фактора, като хемокините CCL2 и CCL5 са най-изучавани [25,26,27]. Има два различни типа клетки, полиморфонуклеарни MDSC (PMN-MDSC), които са морфологично подобни на неутрофилите, и моноцитни MDSC (M-MDSC), които са подобни на моноцитите [27]. Трябва да се отбележи, че MDSC имат мощен супресорен капацитет при човешки рак [27].

    Асоциация на присъствието на неутрофили и клиничния резултат

    Като се имат предвид различните роли на неутрофилите в развитието и прогресията на рака, няколко групи наскоро проучиха ролята на неутрофилите и други маркери на възпаление на гостоприемника върху клиничните резултати. По този начин, повишеният брой на неутрофилите е неблагоприятен прогностичен фактор, включен в съвременния прогностичен резултат за метастатичен бъбречно-клетъчен карцином (mRCC), лекуван с таргетна терапия [28]. Освен това, повечето данни са налични за съотношението на неутрофилите към лимфоцитите, измерено в периферната кръв, така нареченото съотношение неутрофили-лимфоцити (NLR). Повишеният NLR е свързан с по-лоши резултати при много солидни тумори, както в ранен, така и в напреднал стадий на рак [3]. Освен това повишеният NLR е свързан с по-ниски нива на отговор при устойчив на кастрация рак на простатата, лекуван с абиратерон или доцетаксел [29, 30], а спадът по време на лечението с кабазитаксел е доказано, че е свързан с по-дълга обща преживяемост [31]. Също така, ранното намаляване на NLR в отговор на насоченото лечение изглежда е свързано с по-благоприятни резултати и по-високи нива на отговор при пациенти с mRCC, дори след корекция за известни прогностични фактори, включително NLR на изходно ниво [5]. Обратно, нарастващият NLR през първите седмици от лечението има обратен ефект. Тези открития правят NLR биомаркер, лесен за оценка и който има потенциал за идентифициране на ранно реагиращи. Таблица 1 обобщава всички проучвания за мета-анализи, извършени за оценка на ролята на експресията на NLR и резултата при рак.

    Не само повишеният брой неутрофили в периферната кръв, отразен от NLR, е от прогностично значение, но също така тяхното присъствие в тумора може да бъде свързано с клиничния резултат. Експресията на неутрофили в тумора е свързана с пагубен резултат при някои индикации като бъбречно-клетъчен карцином, рак на главата и шията или карцином на хранопровода [6, 32, 33], докато при други индикации се свързва с по-добра преживяемост [34, 35]. В този контекст трябва да се отбележи, че това, което основно влияе на по-лошия резултат, е наличието на възпаление в тумора, а оценката на неутрофилите е непряка мярка за това и може да варира при различните видове тумори.

    Терапевтични стратегии за намаляване на активността на неутрофилите

    За да се избегне вредния ефект от експресията на неутрофилите при рак, са проучени стратегии, предназначени за намаляване на неговата активност и някои от тях са влезли в клинична оценка. Таблица 2 описва характеристиките на всички текущи клинични проучвания. Първият подход е да се насочат към факторите, участващи в късния стадий на процеса на съзряване на неутрофилите. Наистина, някои фактори могат да бъдат произведени от туморни клетки и това може да благоприятства метастатичното разпространение, медиирано от неутрофили (фиг. 1b) [36, 37].

    Стратегиите, изследвани за инхибиране на неутрофилите, включват инхибиране на CXC рецептори като CXCR2, които са свързани с миграцията на неутрофилите към туморни области. Инхибиторите на CXCR1 и CXCR2 в момента са в клинично развитие при рак [38, 39]. Инхибирането на оста на IL-23 и IL-17 е друг подход, тъй като IL-17 и IL-23 стимулират експанзията на неутрофилите, медиирана от G-CSF (фиг. 1b) [40]. Този подход обаче все още не е достигнал до областта на онкологията, но лекарствата, насочени към тези цитокини, са одобрени за лечение на други медицински състояния като псориазис [41, 42].

    Друга тактика е директно инхибиране на G-CSF и следователно намаляване на количеството неутрофили, стратегия, която е показала ефикасност в предклинични модели [43]. Средствата срещу тази цел в момента са в ранен стадий на клинично развитие при рак [44]. Въпреки това, не е ясно дали инхибирането на G-CSF и последващото намаляване на неутрофилите могат да окажат влияние при инфекции на пациентите, главно при тези, подложени на химиотерапия. Наскоро предклиничните проучвания показват, че инхибирането на неутрофилите Alox5 може също да намали метастатичната белодробна дисеминация (Фиг. 1b) [45].

    Следващи стъпки

    Има много области на несигурност по отношение на оценката на неутрофилите като прогностичен маркер или при разработването на съединения срещу неутрофили.

    Въпреки че NLR се счита за лесен, евтин и възпроизводим биомаркер, свързан с клиничния резултат за повечето тумори, някои въпроси остават да бъдат разрешени. Например, идентифицирането на адекватни гранични стойности или надлъжни оценки за определен период от време може да добави по-точна информация. Всъщност модификациите с течение на времето могат да информират за ефикасността на лечението. По подобен начин сравнението на това съотношение с експресията на цитокини в кръвта или оценката на експресията на неутрофили в тумори може да помогне за подобряване на неговата прогностична или прогнозна стойност.

    Също така е предизвикателство как да се оптимизират терапиите срещу неутрофили. Някои проучвания предполагат засилен ефект, когато агенти, насочени към неутрофили, CXCR2 инхибитори или анти-Ly6G, се комбинират с инхибитори на контролна точка [46, 47]. Таблица 2 предоставя списък на съединенията в клинично развитие. По подобен начин комбинациите от антиангиогенни агенти с насочващи неутрофили агенти могат да бъдат друга тактика, тъй като резистентността към антиангиогенни агенти е свързана с неутрофилна стимулация [48]. В случай на комбинирани стратегии с химиотерапия, данните са противоречиви с проучвания, подкрепящи ефикасността на комбинацията и други, показващи пагубен ефект [49]. Трябва да се отбележи, че са налице и клинични проучвания в комбинация с химиотерапия. Както при всеки нов терапевтичен агент, идентифицирането на биомаркер или специфичен клиничен сценарий несъмнено може да помогне за идентифициране на реагиращи пациенти. И накрая, като се има предвид двойната роля на неутрофилите при рак, последиците от изчерпването на стимулиращите тумори и антитуморните неутрофили са неясни, което засилва значението за идентифициране на пациентите и откриване на биомаркери.


    Видови различия

    Неутрофили от различни видове

    Нормалните зрели неутрофили от няколко вида са показани вдясно.

    • Кучешки неутрофили имат бяла цитоплазма, която съдържа малки розови специфични или вторични гранули.
    • Котешки неутрофили имат цитоплазма, която е бяла и няма видими гранули.
    • Конски неутрофили имат бяла или леко розова цитоплазма без видими гранули. Ядрата на неутрофилите по конете обикновено са дълги, тънки и “клубни” с бучки от кондензиран хроматин, издаващи се отстрани.
    • Неутрофили от преживни животни имат бяла цитоплазма с малки розови гранули, които придават общ розов оттенък в сравнение с другите видове.

    Зайци, птици, земноводни и влечуги имат хетерофили. За разлика от незабележимите гранули на неутрофилите, гранулите при хетерофилите са големи и оцветени в наситено оранжево до червено.