Информация

1.1.8.19: Спектри на светлината – Биология

1.1.8.19: Спектри на светлината – Биология


We are searching data for your request:

Forums and discussions:
Manuals and reference books:
Data from registers:
Wait the end of the search in all databases.
Upon completion, a link will appear to access the found materials.

Как може да се използва светлината за приготвяне на храна? Когато човек включи лампа, електрическата енергия се превръща в светлинна енергия. Автотрофите обаче използват само няколко специфични компонента на слънчевата светлина.

Какво е светлинна енергия?

Слънцето излъчва огромно количество електромагнитна радиация (слънчева енергия). Хората могат да видят само част от тази енергия, поради което тази част се нарича „видима светлина“. Начинът, по който слънчевата енергия пътува, се описва като вълни. Учените могат да определят количеството енергия на вълната, като измерят нейната дължина на вълната, разстоянието между последователните точки на вълната. Една вълна се измерва от две последователни точки, като например от гребена до гребена или от вдлъбнатина до вдлъбнатина (Фигура 1).

Видимата светлина представлява само един от многото видове електромагнитно излъчване, излъчвано от слънцето и други звезди. Учените разграничават различните видове лъчиста енергия от слънцето в електромагнитния спектър. Електромагнитният спектър е обхватът на всички възможни честоти на излъчване (Фигура 2). Разликата между дължините на вълните е свързана с количеството енергия, пренесена от тях.

Всеки вид електромагнитно излъчване се движи с определена дължина на вълната. Колкото по-дълга е дължината на вълната (или колкото по-разпъната е на диаграмата), толкова по-малко енергия се пренася. Късите, стегнати вълни носят най-много енергия. Това може да изглежда нелогично, но помислете за това като част от преместване на тежко въже. Не са необходими малко усилия от човек, за да премести въже на дълги, широки вълни. За да накара въжето да се движи на къси, стегнати вълни, човек ще трябва да приложи значително повече енергия.

Електромагнитният спектър (Фигура 2) показва няколко вида електромагнитно лъчение, произхождащо от слънцето, включително рентгенови и ултравиолетови (UV) лъчи. Вълните с по-висока енергия могат да проникнат в тъканите и да увредят клетките и ДНК, обяснявайки защо рентгеновите и UV лъчите могат да бъдат вредни за живите организми.

Поглъщане на светлина

Светлинната енергия инициира процеса на фотосинтеза, когато пигментите поглъщат светлината. Органичните пигменти, независимо дали в човешката ретина или в хлоропластния тилакоид, имат тесен диапазон от енергийни нива, които могат да абсорбират. Енергийните нива, по-ниски от тези, представени с червена светлина, са недостатъчни за издигане на орбитален електрон до населено, възбудено (квантово) състояние. Енергийните нива, по-високи от тези в синята светлина, физически ще разкъсат молекулите, наречено избелване. Така че ретиналните пигменти могат да „видят“ (абсорбират) само 700 nm до 400 nm светлина, което следователно се нарича видима светлина. По същите причини растителните пигментни молекули абсорбират само светлина в диапазона на дължината на вълната от 700 nm до 400 nm; Физиолозите на растенията наричат ​​този диапазон за растенията фотосинтетично активна радиация.

Видимата светлина, виждана от хората като бяла светлина, всъщност съществува в дъга от цветове. Някои обекти, като призма или капка вода, разпръскват бяла светлина, за да разкрият цветовете на човешкото око. Частта от видимата светлина на електромагнитния спектър показва дъгата от цветове, като виолетовото и синьото имат по-къси дължини на вълната и следователно по-висока енергия. В другия край на спектъра към червено, дължините на вълната са по-дълги и имат по-ниска енергия (Фигура 3).

Разбиране на пигментите

Съществуват различни видове пигменти и всеки от тях е еволюирал, за да абсорбира само определени дължини на вълната (цветове) на видимата светлина. Пигментите отразяват или предават дължините на вълната, които не могат да абсорбират, което ги кара да изглеждат в съответния цвят.

Хлорофилите и каротеноидите са двата основни класа фотосинтетични пигменти, открити в растенията и водораслите; всеки клас има множество видове пигментни молекули. Има пет основни хлорофила: а, б, ° С и д и сродна молекула, открита в прокариотите, наречена бактериохлорофил. хлорофил а и хлорофил б се намират във висшите растителни хлоропласти и ще бъдат във фокуса на следващата дискусия.

С десетки различни форми, каротеноидите са много по-голяма група пигменти. Каротеноидите, намиращи се в плодовете – като червено на домати (ликопен), жълто на царевични семена (зеаксантин) или портокал на портокалова кора (β-каротин) – се използват като реклама за привличане на разпръсквачи на семена. При фотосинтезата,
каротеноиди функционират като фотосинтетични пигменти, които са много ефективни молекули за изхвърляне на излишната енергия. Когато листът е изложен на пълно слънце, зависимите от светлината реакции са необходими за обработка на огромно количество енергия; ако с тази енергия не се работи правилно, тя може да причини значителни щети. Следователно много каротеноиди се намират в тилакоидната мембрана, абсорбират излишната енергия и безопасно разсейват тази енергия като топлина.

Всеки тип пигмент може да бъде идентифициран по специфичния модел на дължини на вълната, който поглъща от видимата светлина, която е абсорбционен спектър. Графиката на фигура 4 показва спектрите на абсорбция за хлорофил а, хлорофил би вид каротиноиден пигмент, наречен β-каротин (който абсорбира синя и зелена светлина). Забележете как всеки пигмент има различен набор от върхове и падения, разкривайки много специфичен модел на абсорбция. хлорофил а абсорбира дължини на вълните от двата края на видимия спектър (син и червен), но не и зелен. Тъй като зеленото се отразява или предава, хлорофилът изглежда зелен. Каротеноидите абсорбират в късовълновата синя област и отразяват по-дългите жълти, червени и оранжеви дължини на вълната.

Много фотосинтезиращи организми имат смес от пигменти; използвайки ги, организмът може да абсорбира енергия от по-широк диапазон от дължини на вълните. Не всички фотосинтезиращи организми имат пълен достъп до слънчева светлина. Някои организми растат под вода, където интензитетът и качеството на светлината намаляват и се променят с дълбочината. Други организми растат в конкуренция за светлина. Растенията на пода на тропическите гори трябва да могат да абсорбират всяка част от светлината, която преминава, тъй като по-високите дървета поглъщат по-голямата част от слънчевата светлина и разпръскват останалата слънчева радиация (Фигура 5).

Когато изучават фотосинтетичен организъм, учените могат да определят видовете налични пигменти чрез генериране на спектри на абсорбция. Инструмент, наречен а спектрофотометър може да различи кои дължини на вълната на светлината може да абсорбира веществото. Спектрофотометрите измерват пропуснатата светлина и изчисляват от нея абсорбцията. Чрез извличане на пигменти от листата и поставяне на тези проби в спектрофотометър, учените могат да идентифицират кои дължини на вълната на светлината може да абсорбира един организъм. Допълнителни методи за идентифициране на растителни пигменти включват различни видове хроматография, които разделят пигментите по техния относителен афинитет към твърди и подвижни фази.


Колибри

Колибри са птици, произхождащи от Америка и съставляват биологичното семейство Trochilidae. С около 360 вида те се срещат от Аляска до Огнена земя, но по-голямата част от видовете се срещат в тропиците. Те са малки птици, като повечето видове са с дължина 7,5–13 см (3–5 инча). Най-малкият съществуващ вид колибри е 5 см (2,0 инча) пчелно колибри, което тежи по-малко от 2,0 g (0,07 oz). Най-големият вид колибри е 23 см (9,1 инча) гигантско колибри, тежащо 18–24 грама (0,63–0,85 унции). Те са специализирани за хранене с цветен нектар, но всички видове консумират летящи насекоми или паяци.

Колибрите се отделят от сестринската си група, бързеите и дървесните, преди около 42 милиона години (Mya). Смята се, че общият прародител на съществуващите колибри е живял 22 млн. години в Южна Америка. Те са известни като колибри заради бръмчащия звук, създаван от ударите на крилата им, които пляскат на високи честоти, чути от хората. Те се реят във въздуха с бързи темпове на размахване на крила, които варират от около 12 удара в секунда при най-големите видове до около 80 удара в секунда при малките колибри. От онези видове, които са били измерени по време на летене в аеродинамични тунели, максималната им скорост надвишава 15 m/s (54 km/h 34 mph). По време на ухажване някои мъжки видове се гмуркат от 30 метра (98 фута) височина над женска със скорост около 23 m/s (83 km/h 51 mph). [12]

Колибрите имат най-високата масово-специфична метаболитна скорост от всяко хомеотермично животно. [3] За да пестят енергия, когато храната е оскъдна и през нощта, когато не се хранят, те могат да изпаднат в отпадналост, състояние, подобно на хибернация, и да забавят метаболизма си до 1/15 от нормалната му скорост. [4]


ВЪВЕДЕНИЕ

Ароматните амини са широко използвани промишлени химикали и широко разпространени замърсители на околната среда (1𠄶). Те се намират в сурови масла и въглищни продукти (1, 4, 7𠄹). Много от тях са канцерогени и мутагени и канцерогенният риск е осъзнат, когато ракът на пикочния мехур е свързан с излагането на ароматни амини (10, 11). Ароматните амини, особено аминополицикличните ароматни въглеводороди (PAHs), също са метаболитни продукти на мутагенните замърсители на околната среда, нитро PAHs (12�). Например, 1-нитропирен (1-NO2P) се редуцира от нитро-редуктазите до 1-аминопирен (1-AP) в живите системи (12, 15). Намаляването на 1-NO2P до 1-AP преминава през три прогресивни процеса на редукция на два електрона, образувайки първо 1-нитрозопирен (1-NOP), след това 1-хидроксиаминопирен (1-HOAP), преди накрая да се превърне в 1-AP (12, 16�). От друга страна, ароматните амини могат да бъдат окислени от цитохром Р-450 ензими до междинните хидроксиамино производни (11, 19). Смята се, че този междинен продукт може да реагира с ДНК, за да образува ДНК ковалентни адукти и впоследствие да доведе до канцерогенеза (13, 20�). В случай на 1-NO2P, нитро-редуктазите намаляват 1-NO2P към междинния 1-HOAP, който реагира с ДНК, за да образува ДНК ковалентни адукти чрез свързване с гуаниновите бази. Адуктът, N-(деоксигуанозин-8-ил)-1-аминопирен, е химически синтезиран и включен в ДНК за структурни (24) и мутагенезни изследвания (25, 26).

Органичните замърсители в естествената среда са подложени на трансформация/разграждане по най-малко три основни пътя: (i) биотрансформация от бактерии или други микроорганизми, (ii) абиотична реакция на замърсителя със съществуващи химикали и (iii) трансформация чрез фотолиза на слънчева светлина. Известно е, че фотолизата може да трансформира някои ароматни амини в мутагенни съединения. Например, съобщава се, че фотоокислението на аминосъединенията произвежда канцерогенни или мутагенни нитро съединения (21, 27�). Съобщава се, че фотолизата на 1-AP генерира 1-NO2P (31). В тази статия ние съобщаваме за идентифициране на продуктите на фотохимичната трансформация, изследване на механизмите на фотохимичната реакция, мутагенността на фотопродуктите и образуването на ДНК ковалентни адукти чрез фотолиза на 1-AP. Фотоиндуцираната генотоксичност на 1-AP беше измерена с тестовата система Mutatox ®, която определя генотоксичността на химическите замърсители чрез измерване на промените в светлинното излъчване от тъмен щам на биолуминесцентните бактерии Vibrio fischeri щам М169. Тестът е използван като бързо средство за откриване на мутагенност на ДНК-увреждащи съединения (32�).


2. Антителата индуцират ADCC активности чрез различни вродени ефекторни клетки

Тъй като Fc-FcγR взаимодействия са необходими за индуциране на ADCC, ефекторните клетки трябва да експресират FcγRs върху повърхността на мембраната, за да улеснят Fc свързването. NK клетката не е единственият клетъчен тип, който има FcγRIIIa на мембраната, други клетки, носещи Fc рецептор, като неутрофили, моноцити/макрофаги, гранулоцити и дендритни клетки (DCs) също могат да играят решаваща роля в медиирането на ADCC или ADCP за клирънс на вирусно инфектирани клетки [26,59,60]. Широко неутрализиращите mAbs, насочени към HA-стебла, могат да индуцират ADCP от неутрофили, което показва важната роля на неутрофилите във вирусния клирънс [61,62]. Ackerman et al. описва високопроизводителен анализ, базиран на поточна цитометрия, за измерване на фагоцитната активност чрез използване на моноцитна клетъчна линия [63]. В допълнение, Horner et al. съобщават за критичната роля на полиморфонуклеарните гранулоцити в медиирането на ADCC активността в борбата със злокачествените заболявания [64].


Заден план

Хранителни патогени представляват много заплахи за живота и здравето на хората. Спешно е необходимо бързо, чувствително и лесно откриване, за да се предотврати рано заплахата. Квантови точки са с компактни размери, показват отлична и стабилна производителност и осигуряват компоненти-кандидати за устройства за откриване с малък размер.

Обхват и подход

В този преглед ние изчерпателно обобщаваме начина, по който квантовите точки улавят хранителни бактерии и бързо наблюдаваме патогенните бактерии, пренасяни от храната.

Основни констатации и заключения

През последните години много напредък, включително производството и прилагането на квантови точки, подобриха ефективността на откриването на целеви патогенни бактерии. Квантовите точки са по-изгодни и привлекателни от другите методи за откриване. Стратегиите за откриване, свързани със смартфоните, помагат да се направят нови пробиви. Материалите с ниска токсичност са от голямо значение за практическото откриване на хранителни патогени.


Расови различия в епидермално-дермалната функция

Расовите различия в епидермално-дермалната структура стават особено изразени по време на фотостареене. Естествено, колкото по-тъмен е фенотипът на кожата, толкова по-голяма е защитата на кожата срещу UV облъчване. Белите субекти показват множество фокусни области на атрофия и некроза. Също така има по-големи дермални увреждания при по-леките етнически групи.

Расовите разлики в еластичността и вискозното еластичност на кожата бяха определени на гръбната и воларната предмишница с помощта на Twistometer (еквивалент на дермалния въртящ момент) при афро-американци, латиноамериканци и кавказци, съобщава Berardesca et al. [41]. Дебелината на кожата е увеличена на изложеното на слънце място при всички расови групи. Въпреки това, разтегливостта на кожата е една и съща и на двете места за чернокожи субекти, докато и двете гръбни места при латиноамериканските субекти и белите показват намалена разтегливост. Въпреки това, модулът на еластичност се увеличава само върху гръбната кожа на кавказците. Черните субекти показаха еднакво еластично възстановяване на двете места, докато испанците и белите показаха намалено възстановяване и вискоеластичност на дорзалната предмишница. Тези разлики вероятно се дължат на по-голямата способност за защита от слънце на черната кожа. Воин et al. [35] установи, че еластичното възстановяване е 1,5 пъти по-голямо при чернокожите в сравнение с белите субекти по бузите без разлики по краката.

Като цяло очаквам по-малко признаци на стареене, т.е. поддържане на еластичността на кожата при хора с по-тъмна кожа [Съобщава се, че негроидите имат стойност на присъщия слънцезащитен фактор (SPF) приблизително 13].


5. Регулиране на ензимната активност в меланогенезата

Известно е, че пигментацията се регулира от повече от 125 различни гена [48]. Тези гени регулират ключови функции, които са критични за меланобластите, като клетъчна диференциация и оцеляване, както и регулират пътищата, участващи в пигментацията и биогенезата или функцията на меланозомите [22]. Следващите раздели ще обсъдят молекулярните и генетичните регулатори, които влияят на основните пътища в меланогенезата.

5.1. α-Меланоцит-стимулиращ хормон (α-MSH)

По време на меланогенезата, експресията на тирозиназа се регулира нагоре. Активността на тирозиназата се стимулира от α-MSH чрез сАМР пътя. α-MSH се свързва с MC1R (рецептор на меланокортин-1) на клетъчната повърхност и активира аденилат циклазата, което води до повишено ниво на вътреклетъчен сАМР (Фигура 2). Изразът на тирозиназа, TYRP1 и TYRP2 се индуцира от cAMP. Доказано е, че повечето от биологичните ефекти на сАМР са медиирани чрез сАМР-зависима PKA (протеин киназа А), което води до фосфорилиране на CREB [49] (Фигура 2). Доказано е обаче, че TYRP1 и -2 нямат сАМР отговорни елементи (CREs) в своите промоторни региони. Смята се, че регулирането на тези гени от cAMP се осъществява чрез прякото участие на MITF. 20-bp сегмент (позиции � до �), известен като тирозиназен дистален елемент (TDE) в рамките на 5′-фланкиращия усилващ елемент на човека тирозиназа генът е отговорен за специфичната за пигментната клетка транскрипция на TRYP1 и -2 [50]. MITF свързва M-кутия (AGTCATGTGCT), разположена в TDE на TYRP1 и -2 и регулира тяхното изразяване. Обратно, промоторът на MITF самият ген съдържа консенсусната CRE последователност и по този начин неговата експресия вероятно се регулира от α-MSH индуцирана експресия на MITF чрез cAMP-зависим път [51].

5.2. Транскрипционен фактор, свързан с микрофталмия (MITF)

MITF е единственият член на семейството на транскрипционните фактори за микрофталмия, за което е известно, че са от съществено значение за развитието на меланоцитите. В MITF генът съдържа множество промотори и поне девет промотор-екзонни единици насочват експресията на гена. М промоторът, който е разположен най-близо до общите долни екзони, се използва селективно в меланоцитите и е насочен към няколко транскрипционни фактора, включително PAX3, CREB, SOX9, SOX10, лимфоиден усилвател-свързващ фактор 1 (LEF1 или TCF7L3), един отрязан домен 2 (ONECUT-2) и самия MITF [52,53]. MITF не само се регулира на транскрипционно ниво, но също така е обект на различни пост-транскрипционни модификации. Освен това, митоген-активирана протеин киназа (MAPK), рибозомна S6 киназа (RSK), гликоген синтаза киназа-3β (GSK3β) и p38 фосфорилират MITF, модулирайки неговата транскрипционна активност в отговор на специфични стимули от околната среда.

c-KIT-активираното фосфорилиране на MITF Ser 73 се медиира от регулирана от извънклетъчния сигнал киназа 2 (ERK2) и води до набиране на CREB свързващия протеин CBP. От друга страна, MITF Ser 409 се фосфорилира от p90 рибозомна S6 киназа (p90RSK) в меланоцити. MITF също е посттранскрипционно модифициран (сумоилиран) чрез протеинов инхибитор на активиран STAT3 (PIAS3) [52]. Тази модификация засяга транскрипционната активност на MITF и изглежда, че несумоилираният протеин е по-активен при контакт с промотора на множество места на свързване. Тези наблюдения предполагат, че пост-транслационните модификации на MITF регулират неговата активност.

ДНК свързването и транскрипционната активност на MITF също се потискат от PKC инхибитора. Взаимодействието между MITF и PIAS3 се диктува от модела на фосфорилиране на MITF. Фосфорилирането на Ser 73 води до повишено взаимодействие на MITF-PIAS3, докато фосфорилирането на Ser 409 намалява това взаимодействие [54].

MITF не само регулира транскрипцията на три основни пигментационни ензима: TYR, TYRP1 и TYRP2 но също така участва в регулацията на няколко други гена с по-малко известни функции (Фигура 3). Регулирането на множество гени, свързани с пигментацията и диференциацията от MITF, затвърди хипотезата, че MITF функционира като централен регулатор на меланогенезата.

5.3. Wnt Регламент на MITF

Wnt сигнализирането играе критична роля в развитието на меланоцитите. Wnt1 и Wnt3a насърчават развитието на клетки на нервния гребен в пигментни клетки и без тези два протеина клетките на нервния гребен не могат да се диференцират до меланоцити [55,56]. Wnt1 сигнализира на меланобластите за увеличаване на броя на меланоцитите, докато Wnt3a и β-catenin насърчават диференцирането на клетките на нервния гребен в меланоцити [57,58]. Освен това, Wnt3a действа върху меланобластите, за да поддържа експресията на MITF и да насърчава диференциацията на меланобластите в меланоцити [57].

Стабилността на цитоплазмения β-catenin се повишава чрез свързване на Wnt протеини към техните рецептори и води до транспортиране на β-catenin в ядрото, където регулира транскрипцията на MITF чрез взаимодействия с LEF/TCF транскрипционни фактори [59]. Изследвания върху меланоцити показват, че β-катенин и LEF1 синергично регулират експресията от MITF-M промотор през LEF1 свързващите места [60] и свръхекспресията на β-катенин индуцира експресията на MITF при меланом [61]. LEF1, PAX3, SOX10, CREB, Onecut-2 и самия MITF протеин се свързват с MITF-M промотор и регулиране MITF транскрипция [59].

5.4. Протеин киназа С

Зависимият от протеин киназа С (PKC) път също регулира меланогенезата [62]. PKCs са кодирани от девет гена и са класифицирани в три подкласа въз основа на техните изисквания за активиране (Таблица 1). PKCα, PKCβ и PKCγ се активират от калций и диацилглицерол (DAG). чрез DAG или калций. Алтернативните модели на снаждане на PKCs генерират допълнителна хетерогенност в това семейство протеини [63]. PKCß е изоформа със специфични роли в меланогенезата чрез фосфорилиране и активиране на тирозиназа [64].

Активността на тирозиназа, а не на общия протеин на тирозиназа, определя нивото на производство на меланин след излагане на UV лъчи. Активността на тирозиназата зависи от фосфорилирането на серинови остатъци 505 и 509 в нейния цитоплазмен домен. PKCβ се регулира транскрипционно нагоре след UV облъчване [65] и се активира от DAG, генериран от UV-облъчени клетъчни мембрани, което индуцира транслокацията му от цитоплазмата към мембраната, където фосфорилира и активира тирозиназа. Асоциацията на PKC със специфични субклетъчни фракции се диктува от структурни различия между различните изоформи. Рецепторите за активирана С-киназа (RACK) контролират транслокацията на PKC към специфични клетъчни компартменти по специфичен за изоформата начин. RACK-I е специфичен рецептор за активиран PKCβ. В човешките меланоцити транслокацията на активиран PKCβ/RACK-I комплекс към меланозомната мембрана води до активиране на тирозиназа [66].

5.5. Семейство Сокс

Семейството SOX включва около 20 транскрипционни фактора, съдържащи домейни на кутия с висока мобилност на SRY (HM-box), които медиират специфично за последователността ДНК свързване. Когато SOX протеините се свързват с ДНК, те регулират транскрипцията на целеви гени чрез разнообразие от механизми (прегледани в [67]). Девет групи SOX протеини са известни при бозайници (SOXA, B1, B2 и C–H). SOXE включва SOX9 и 10, които са основни регулатори на развитието на меланогенезата. Меланоцитите произхождат от невроектодермална тъкан, а SOX протеините влияят върху диференциацията на нервния гребен по време на неговото генериране. При повечето видове SOX8, 9 и 10 се експресират в дорзалната неврална тръба и невралния гребен (прегледани в [68]). Уникалните функции, приписвани на SOX10, са в основата на развитието на меланоцитната линия от нервния гребен при бозайници [69]. SOX10 контролира транскрипцията на MITF, което от своя страна контролира набор от гени, критични за меланогенезата, включително TYRP2, PMEL и TYRP1. При липса на SOX10, MITF не може да индуцира експресията на тирозиназа [70]. SOX10 трансактивира редица други гени, необходими за синтеза на меланин, вкл TYRP2, който MITF не може да активира самостоятелно [71]. Най-важната роля на SOX9, другият член на групата SOXE, в развитието на меланобласта може да се крие в способността му да индуцира експресията на SOX10 [72,73]. В дорзалната неврална тръба, SOX10 се регулира нагоре приблизително по същото време или след това SOX9. SOX9 се регулира надолу в клетките на нервния гребен на ствола при мишка, пиле, Ксенопус и зебра, докато стават мигриращи [73], докато SOX10 експресията продължава известно време в мигриращите клетки на нервния гребен. Загуба на SOX10 водят до пълно отсъствие на клетки от нервния гребен по пътя на миграция на пигментните клетки [71,74]. Допълнителни членове на семейството на SOX, вкл SOX18 и SOX5 (съответно на групите SOXF и SOXD) са замесени в регулирането на аспектите на жизнения цикъл на меланоцитите (прегледани в [68]).

SOX протеините не се експресират само по време на развитието на меланобласта. Тяхното изразяване продължава и след раждането. SOX10 се регулира надолу по време на диференциацията на меланоцитите, докато SOX9 се регулира нагоре. SOX9 може да действа при диференцирането на меланоцитите в кожата на възрастните подобно на SOX10 по време на ембриогенезата (Фигура 4). Ектопична експресия на SOX9 е достатъчен за насърчаване на диференциацията на меланоцитите [73].

Излагането на UVB регулира нагоре SOX9 и активира MITF промотор, индуцира TYRP2 и TYR експресия и увеличава производството на меланин [53]. SOX9 няма UV-чувствителни елементи в своя промотор, така че UV трябва да действа чрез междинни продукти, за да активира експресията на SOX9. Активността на SOX9 в възрастни меланоцити зависи от пътя на cAMP. Околните кератиноцити секретират α-MSH, който активира MCIRs на меланоцитите и (чрез cAMP) PKA, което води до повишаване на SOX9 и CREB, които регулират MITF промотор. След това SOX9 и MITF действат заедно, за да регулират TYRP2 промотор, докато MITF действа върху TYR промотор за регулиране на меланогенезата в меланозомите (Фигура 4). SOX10 не може да замени SOX9 при регулиране нагоре TYRP2 и MITF [53].

5.6. PAX3

PAX3 действа като ключов играч в развитието на нервния гребен и неговите производни, включително меланоцитни прогенитори и е член на семейството на сдвоените гени. [75]. Доказано е, че PAX3 се експресира в меланомни тъкани, клетъчни линии и циркулиращи меланомни клетки [76,77], както и нормални кожни меланоцити и меланоцитни лезии [78,79]. Смята се, че PAX3 допринася за оцеляването и растежа на клетките в меланоцитната линия и е известно, че е важен за регулиране на прехода от ранни меланобласти, получени от невралния гребен, към зрели меланоцити [76,77]. Ко-експресията на PAX3 с тирозиназа и Melan-A предполага, че се експресира в меланобласти и диференцирани меланоцити. PAX3 също се експресира в невуси, първичен меланом, както и метастатичен меланом в различни концентрации. Въпреки това неговата експресия не е индикация за подтип на меланома, метастази, фаза на растеж или ниво на Clark и не може да се използва като диагностичен маркер [79]. Докладвано е също отсъствието на диференциална експресия на PAX3 в меланоцити на нормална човешка кожа, невуси и меланоми. Тези проучвания предполагат, че при меланоми от по-млади индивиди PAX3 има тенденция да се експресира по-често [76,80,81]. Тези противоречиви данни предполагат необходимостта от по-обширни проучвания за изследване на ролята на PAX3 в нормалната меланогенеза и прогресията на меланома.

Ин витро проучване на Bondurand et al. [82] предполагат, че PAX3 действа заедно с SOX10, за да индуцира експресията на MITF. Те показаха, че MITF промоторът съдържа няколко SOX10 активиращи области, [82]. В MITF промоторната последователност също съдържа PAX3 свързващо място, което е разположено между позиции � и �. Известно е, че този регион е критичен за транскрипционното активиране на MITF.

5.7. Меланоцитна диференциация

Меланоцитните прекурсорни клетки на бозайници, меланобластите, се диференцират от клетките на ембрионалния нервен гребен чрез SOX10-позитивни меланобластни бипотентни прогениторни клетки. Меланобластите се специфицират впоследствие и експресират MITF, TYRP2 и KIT, те колонизират ембрионалния космеен фоликул, където част от меланобластите се диференцират в меланоцити, произвеждащи пигмент. Подгрупа от меланобласти се дедиференцира (загуба експресията на MITF и KIT, но не и TYRP2/DCT, за да образуват меланоцитни стволови клетки (MelSCs), които попълват диференцираните меланоцити [83].

Поддържането на меланоцитната популация зависи от наличието на MelSCs, неподвижна популация, която остава в изпъкналата област на космения фоликул [84,85] и която експресира TYRP2 и TYRP1, но няма експресия на TYR [86]. Експресията на Bcl2 е от съществено значение за оцеляването на MelSCs, докато MITF е от съществено значение за поддържането на меланоцитни стволови клетки, като предотвратява преждевременната диференциация/пигментация [85,87]. Трансформиращият растежен фактор-бета (TGF-β) също поддържа MelSCs в състояние на покой [84]. Ниските концентрации на PAX10, високите нива на TGFβ и повишената активност на Notch пътя през Hes1 надолу по веригата транскрипционен фактор също предпазват MelSCs от процеса на диференциация [80].

Wnt лигандите индуцират MelSCs да пролиферират в меланоцитни прекурсорни клетки. Сигналният път на Wnt води до диференциране на MelSC в меланоцити, докато инхибирането поддържа фенотипа MelSC [84]. Целта на пътя на WNT PAX3, SOX10, и MITF. PAX3 предотвратява крайната диференциация на MelSCs в меланоцити, процес, антагонизиран от β-катенин [84].

5.8. Меланогенеза Предпазва от UV увреждане

Традиционно се смяташе, че целта на меланогенезата или пигментацията на кожата е за фотозащита. Меланинът функционира като широколентов UV абсорбент, антиоксидант и улавящ радикали. Съществуват съществени доказателства за мутагенната роля на UV светлината и нейния характерен сигнатур на заместване на основи (G до T за UVA, C до T за UVB) в патогенезата на меланома [5,88,89,90]. Предполага се, че UVR е отговорен както за остро, така и за хронично фотоувреждане на кожата и че нейното възстановяване инициира сигнали, които предизвикват меланогенеза. Човешката кожа реагира на остра UVR експозиция чрез фотоувреждане, еритема, мутация, имуносупресия, синтез на витамин D и тен или меланогенеза, докато хроничните ефекти на UVR експозиция предизвикват мутация и имуносупресия и реакция на кожата на фотостареене и фотокарциногенеза [91]. Някои от най-честите рискови фактори, свързани с меланома, включват хронично излагане на ултравиолетова светлина [92], появата на бенки (невуси), възраст, пол (мъжете са изложени на по-висок риск) и светъл цвят на кожата, който тен слаб (често продиктуван от етническа принадлежност) [93].

Спектърът на UV активност, който води до индуцирана меланогенеза в човешката кожа, е идентичен със спектъра, който предизвиква еритема [94] и типичния ДНК фотопродукт циклобутан пиримидинови димери (CPD) [95]. Третирането на изложените на UV лъчи меланоцити с молекули, които са отговорни за възстановяването на CPD (ексцизионен ензим Т4 ендонуклеаза V), не само увеличава възстановяването на ДНК, но и удвоява съдържанието на меланин [96].

Пигментацията съкращава общата преживяемост и преживяемостта без заболяване при пациенти с метастатичен меланом [97]. Меланинът също изглежда защитава злокачествените меланоцити от химио-, радио- и фотодинамична терапия [98] Нивата на меланин са значително по-високи в инвазивните меланомни клетки. Меланинът в метастатичните меланомни клетки намалява ефективността на лъчетерапията, а синтезът на меланин е свързан с по-високия стадий на заболяването. Установено е, че инхибирането на меланогенезата подобрява лъчетерапията при пациенти с меланом [99]. При пациенти с метастатичен меланом се наблюдава, че пациентите с меланотични тумори имат значително по-кратка преживяемост без заболяване и обща преживяемост в сравнение с пациенти с амеланотични лезии. Също така, общата преживяемост и преживяемостта без заболяване е намалена при метастази в лимфните възли, произвеждащи меланин, в сравнение с амеланотичните метастази. Поради това се предполага, че инхибирането на меланогенезата е рационален подход за терапия на метастатичен меланом [97].

5.9. Кератиноцити

Всеки меланоцит в кожата е заобиколен от приблизително 36 кератиноцита [12,13], на които пренася своите меланозоми [13,14]. Броят на меланозомите в кератиноцитите допринася за разликите, наблюдавани в пигментацията на човешката кожа [13]. UV лъчението може да стимулира пигментацията, като повлияе на производството на меланин (чрез α-MSH, обсъдено по-късно) и пролиферацията и разпределението на меланоцитите в кожата [4,8,19]. Пигментацията повишава устойчивостта на кожата към последващо слънчево изгаряне [19].

Меланозомите, където меланиновите пигменти се синтезират и съхраняват [21], узряват след повишаване на екстрацелуларното рН от 5 на 6,8, преди да бъдат разпределени в други клетки, като околните кератиноцити. Транслокацията на меланозома от меланоцити към кератиноцити се осъществява чрез фагоцитоза от кератиноцити [100] чрез активиран от протеаза рецептор-2 (PAR2) и неидентифицирани лектини и гликопротеини, процес, който се активира от UVB радиация и се регулира от 㬡,1,1 . Има доказателства, че функцията на р53 може да допринесе за контрола на меланогенезата чрез редица пътища [102,103,104].

Pigment-filled melanosomes move from the perinuclear region to the tips of the melanocyte dendrites along microtubules [8,12]. From here, they translocate and disperse into keratinocyte cytoplasm eventually capping keratinocyte nuclei [12]. In darker skinned individuals, melanosomes tend to be larger, elongated and numerous, and consequently have a longer degradation time in keratinocytes. These features of melanocytes are genetically determined at birth and not influenced by extrinsic factors such as UV light [8]. UVR can however influence the number of dendrites on melanocytes and the transfer of melanosomes to keratinocytes [8].

Melanocytes and keratinocytes interact with each other extensively following extrinsic or intrinsic stimuli. In response to UVR exposure, keratinocytes produce several factors, with paracrine action on melanocytes, and these may have stimulatory or inhibitory effects on melanin production. On the other hand, melanocytes produce several factors which act in an autocrine or paracrine manner on keratinocytes, and these are known to be involved in immune and inflammatory responses [8].

Glutamate receptors have been described in both keratinocytes and melanocytes [105]. Keratinocytes are capable of producing and releasing glutamate which acts as an agonist for epidermal glutamate receptors [105]. It would be expected that melanocytes may be involved in glutamate signaling [106,107] as their natural location in the epidermis is within a bed of keratinocytes [12,13,14]. Melanocytes are sensitive to extracellular glutamate concentrations, and glutamate signaling in melanocytes is involved in their differentiation, proliferation and morphology [106]. Human melanocytes express metabotropic (GluR2, 4 and 6) and ionotropic (н-methyl- d -aspartate) glutamate receptors and transporters, but they neither produce nor release glutamate as a ligand [106].

5.10. Moles (Melanocytic Nevi)

Dysregulation of molecular pathways within melanocytes can lead to the formation of lesions such as nevi and melanoma that invade the surrounding tissue of the skin and mucosal surface [108]. Blue nevi can also form when melanocytes are rich in melanin [109]. Differences in migratory phenotype and intercellular adhesion capacities between nevus cells and normal melanocytes indicate that they may represent different melanocytic cell subpopulations. Similar levels of integrins are expressed in the melanocytes of adults and children, but there are differences in function of both 㬓 and 㬖 integrin subunits and in migratory/adhesive behaviors. This observation may suggest that there are different states of age-dependent maturation for melanocytes [110].


Annual Review of Fluid Mechanics

AIMS AND SCOPE OF JOURNAL: В Annual Review of Fluid Mechanics, in publication since 1969, covers the significant developments in the field of fluid mechanics, including history and foundations non-newtonian fluids and rheology incompressible and compressible fluids plasma flow stability of flow multi-phase flows mixing and transport of heat and species control of fluid flow combustion turbulence shock waves and explosions.

Blood Flow in the Placenta

The placenta is a complex organ that acts like an interface between the mother and the fetus, for whom it is a life support system. It acts as an exchange, which provides access to oxygen and nutrients and through which waste and carbon dioxide are removed, all this without mixing maternal and fetal blood. Fluid mechanics can help explain how blood flows in the placenta, providing insights into maternal conditions such as gestational diabetes and pre-eclampsia, that can endanger fetal health. Read more in the 2019 article “Blood Flow and Transport in the Placenta.”

Contrail Modeling and Simulation

Contrails, short for condensation trails, are line-shaped ice clouds visible behind aircraft that spread under conditions of high ambient humidity and evolve into cirrus that can last for a few hours, becoming indistinguishable from natural cirrus when viewed by satellite instruments. With commercial air traffic expected to grow at an average yearly rate of 5-7% between 2005 and 2025, the environmental and climactic impact of aircraft emissions is a source of increasing concern among scientists and policy makers.


Резюме

The spin sublevel dynamics of the excited triplet state in thermally activated delayed fluorescence (TADF) molecules have not been investigated for high-intensity organic light-emitting diode materials. Understanding the mechanism for intersystem crossing (ISC) is thus important for designing novel TADF materials. We report the first study on the ISC dynamics of the lowest excited triplet state from the lowest excited singlet state with charge-transfer (CT) character of TADF molecules with different external quantum efficiencies (EQEs) using time-resolved electron paramagnetic resonance methods. Analysis of the observed spin polarization indicates a strong correlation of the EQE with the population rate due to ISC induced by hyperfine coupling with the magnetic nuclei. It is concluded that molecules with high EQE have an extremely small energy gap between the 1 CT and 3 CT states, which allows an additional ISC channel due to the hyperfine interactions.


Резюме

Background—

A plethora of echo parameters has been suggested for distinguishing cardiac amyloidosis (CA) from other causes of myocardial thickening with, however, scarce data on their head-to-head comparison. This study aimed at comparing the diagnostic accuracy of various deformation and conventional echo parameters in differentiating CA from other hypertrophic substrates, especially in the gray zone of mild hypertrophy (maximum wall thickness ≤16 mm) or normal ejection fraction (EF).

Методи и резултати—

We included 100 subjects, of which 40 were patients with newly diagnosed, biopsy-proven CA (65.5±10.8 years, 65% male, 62.5% amyloidosis light chain [AL] type), 40 patients with hypertrophic cardiomyopathy matched for demographics and maximum wall thickness (60.1±14.8 years, 85% male), and 20 hypertensives with prominent myocardial remodeling. Quantifiable conventional morphological and functional parameters along with multidimensional strain and strain-derived ratios indices, previously suggested to diagnose CA, were analyzed. EF global longitudinal strain ratio showed the best performance to discriminate CA (area under the curve, 0.95 95% confidence intervals, 0.89–0.98 П<0.00005). Traditional echo indices showed overall low sensitivities and high specificities (among them myocardial contraction fraction ratio had the highest area under the curve, 0.80 95% confidence intervals, 0.7–0.87 П<0.0001). In the challenging subgroups (maximum wall thickness ≤16 mm and EF>55%), EF global longitudinal strain ratio remained the best predicting parameter of CA diagnosis (multiple logistic regression models П<0.00005 and П=0.0002, respectively) independent of the CA type.

Заключения-

Our study demonstrated that in patients with thickened hearts, EF global longitudinal strain ratio has the best accuracy in detecting CA, even among the most “challenging” patient subgroups as those with mild hypertrophy and normal EF.

Въведение

Cardiac amyloidosis (CA) as a part of a systematic infiltrative process is characterized by left ventricular (LV) and right ventricular (RV) thickening along with systolic and diastolic function impairment. 1 Its poorer prognosis compared with other causes of LV wall thickening along with contemporary therapeutic options 2 make the early detection and differential diagnosis of CA extremely important. 1

See Editorial by Ruberg

Although endomyocardial biopsy has been considered the gold-standard for CA diagnosis, its invasive nature and associated complications have led to a more “restricted” use, making cardiovascular imaging the first option for LV hypertrophy investigation. 1 Cardiovascular magnetic resonance and nuclear medicine modalities (including TcPYP and TcDPD as well as the more recent 11C Pittsburgh compound B PET/CT scans) can unmask the pathological substrate, but their widespread use is still limited. 3–5

Echocardiography is, therefore, an excellent screening tool for CA. Suggested echo indices to discriminate CA from other causes of LV hypertrophy comprise conventional LV remodeling and diastolic function assessment 6,7 and different deformation-based parameters (Figure 1), such as the ratio of regional longitudinal strain values (relative apical sparing or septal apical to base longitudinal strain ratio). 8,9 In addition, our group has recently introduced the ejection fraction (EF) to global longitudinal strain (GLS) ratio (EFSR) for differentiating thickened hearts. This index showed a promising discriminating capacity in a mixed group consisting of CA and hypertrophic cardiomyopathy (HCM) patients in a pilot study. 10 It remains unclear, however, which of the above-mentioned parameters is the most accurate and should be used in everyday practice.

Фигура 1. Cardiac deformation and its use in cardiac amyloidosis (CA). The left upper panel shows graphically the 3 normal cardiac strains, whereas the right upper panel shows their evolution in time. Lower panels provide clues for the calculation of basic deformation parameters for CA diagnosis. AVC indicates aortic valve closure EDV, end-diastolic volume EF, ejection fraction EFSR, ejection fraction strain ratio ESV, end-systolic volume GCS, global circumferential strain GLS, global longitudinal strain GRS, global radial strain LV, left ventricle MVC, mitral valve closure RELAPS, relative apical sparing and SAB, septal apical to base ratio.

Therefore, the main objectives of this study were (1) to compare the accuracy of deformation-based and nondeformation-based quantifiable echocardiographic parameters for detecting CA in a population with thickened hearts, (2) to determine the “best” parameter(s) for the detection of CA in most challenging subgroups (EF>55% and mild hypertrophy ≤16 mm), and (3) to identify potential differences in accuracy of various parameters between AL and transthyretin-mediated amyloidosis (ATTR) amyloidosis.

Методи

Study Population

Forty patients with CA who have been diagnosed and followed up in the Departments of Cardiovascular Diseases, Radiology and Hematology of the University Hospital Leuven, Leuven, Belgium, from June 2007 till March 2016 have been enrolled in this study. All patients had (1) endomyocardial biopsy proven CA, (2) immune histology to characterize amyloid deposition type (light chain [AL] or transthyretin [ATTR] amyloidosis), and (3) a comprehensive echocardiographic examination within 1 week of the initial CA diagnosis and before any therapy was planned. Twenty-five of 40 patients with CA had undergone a detailed cardiovascular magnetic resonance study (Methods section in the Data Supplement). None of the patients experienced arrhythmias beyond occasional extra beats or had signs and symptoms of coronary artery disease.

We further included 40 patients with HCM matched to CA group for LV wall thickness. HCM phenotype was established according to recently published guidelines from the European Society of Cardiology (ESC). 11 All patients with HCM underwent a comprehensive echocardiographic examination and a detailed cardiovascular magnetic resonance study so as to further study HCM and exclude other pathologies, whereas 22 of them had also genetic analysis.

Finally, we enrolled a group of 20 patients with hypertrophic LV remodeling induced by isolated hypertension, defined as a repeatedly measured systolic blood pressure ≥140 mm Hg or diastolic blood pressure ≥90 mm Hg or receiving optimal antihypertensive pharmacotherapy in the absence of valvular or metabolic disorders that could induce LV hypertrophy. 12 This group was thoroughly selected from several hundred hypertensive patients who are followed up in our institution based on the presence of LV hypertrophy and comparable demographic characteristics matching with the other 2 groups.

The study was approved by the Ethics Committee of the University Hospital Leuven and all participants gave written informed consent before inclusion.

Standard Echocardiographic Analysis–Traditional Echo Parameters

All analyses were performed at the end of the study using EchoPAC BT13 software (GE Vingmed Ultrasound, Horten, Norway). LV internal dimensions and wall thickness were assessed according to recent guidelines for chamber quantification. 13 EF and left atrial volume were measured with the biplane Simpson method in apical 4- and 2-chamber views, 13 with left atrial volume indexed over body surface area. LV mass and mass index (LVMI) were assessed through the Cube formula. 13 Myocardial volume was calculated as the ratio of LV mass over 1.05 (myocardial density). 14 Eccentricity index (ECC IND) was considered as the ratio of interventricular septum thickness at end diastole over the posterior wall thickness at end diastole. 13 Relative wall thickness was measured as the ratio of 2×posterior wall thickness at end diastole over LV end-diastolic diameter. Concentric hypertrophy (CONC HYP) was diagnosed in patients with relative wall thickness >0.42 and LV mass index >115 g/m 2 . 13 Myocardial contraction fraction was derived from the ratio of stroke volume over myocardial volume. 14 RV wall thickness was measured from subcostal views. A wall thicknesses >4 mm was considered indicative of RV hypertrophy. 13

Mitral inflow early (E) and late diastolic (A) velocities, the (E/A) ratio and deceleration time of E wave (DT) as well as the pulsed wave Tissue Doppler early diastolic mitral velocity (E′) of the lateral annulus were measured, according to previous guidelines. 15 Doppler tracings of the aortic and mitral valve were used to define end systole and end diastole. 13 All reported measurements were averaged over 3 cardiac cycles.

On the basis of the previous literature, 8,9 the conventional parameters EF, ECC IND, CONC HYP, left atrial volume index, DT, and E/E′ were used for comparison with deformation-based indices.

Data on accuracy of voltage mass interaction in CA, 16 the existence of “sparkling” myocardium or RV hypertrophy will be reported, 6,7 but were not inserted into multiple comparisons because of the need of combining data from different modalities (ECG and ECHO), and their high interobserver variability and low accuracy.

2D Speckle-Tracking Strain Analysis

Strain measurements were performed offline as recommended (Figure 1). 17 EF was calculated based on the same 4- and 2-chamber cine loops, which were used for speckle tracking, additionally using the same frames for end diastole and end systole. 18

Electrocardiography

A standard 12-lead ECG was recorded from each patient (25 mm/s, 0.1 mV/mm). The low voltage was defined as <0.5 mV QRS amplitudes for limb leads and <1.0 mV for precordial leads, whereas LV hypertrophy was deemed to be present if the sum of the S wave in V1 and the R wave in V5 or V6 is ≥3.5 mV. 8,19 In addition, first-degree atrioventricular block, bundle branch block patterns, along with Q waves and ST segment T-wave deviations were systematically searched in each ECG.

Статистически анализ

Normality of data was tested using the Kolmogorov–Smirnov test. Summary statistics are presented as mean±SD for continuous variables and as percentages for categorical data. Comparisons between 2 groups were performed using a two tailed Student T test for multiple groups a 1-way ANOVA with post hoc Bonferroni analysis was used. Comparison of categorical variables was assessed by a χ 2 test. To define cut-off values of different parameters for the diagnosis of CA in our increased wall thickness population (EF, ECC IND, CONC HYP, left atrial volume index, DT, E/E′, GLS, global circumferential strain, GRS, relative apical sparing, septal apical to base longitudinal strain, and EFSR) area under the curve (AUC) receiver operating characteristic curve were constructed, and Youden index was used. To compute 95% confidence intervals (CI) of AUC, sensitivity, specificity, positive and negative likelihood ratios a bias-corrected bootstrap method with 10 000 resampling steps was implemented, as previously described. 9,20 Comparison of the differential diagnostic capacity of the fore-mentioned indices was performed by means of multiple receiver operating characteristic curves comparison based on the methodology by Delong et al. 21 Finally, univariate and multiple logistic regression models were fitted so as to allow the identification of the best “predicting” model in the overall hypertrophic population and in the subgroups previously described (maximum wall thickness <16 mm and EF>55%). The selection of the best model was based on backward selection while in the multiple models EF and GLS were not included to avoid multicollinearity. Inter- and intraobserver variability for 2D speckle-tracking analysis and traditional parameters was performed in 20 patients and assessed using intraclass correlation coefficient. Inter-observer agreement for the existence or not of sparkling myocardium was based on κ statistic in a sample of 20 patients from our population. All statistical analyses were performed using SPSS statistics software (v 20.0, IBM, Chicago, IL) and Medcalc software (version 15.2.2, Ostend, Belgium). A 2-sided П value of <0.05 was considered statistically significant for all tests.

Резултати

Study Population

Demographic and ECG characteristics of the study population are summarized in Table 1. Among hypertensive patients, 7 (35%) were taking β-blockers, 8 (40%) were on angiotensin converting enzyme inhibitors, 3 (15%) were on diuretics, and in total 16 (80%) were on any form of antihypertensive medication. In CA group, 25% of the patients were on cardio-active medication at the time of diagnosis, whereas 20 of 40 patients with HCM were taking β-blockers. Having calculated the sensitivity, specificity, AUCs, and cut-off values of systolic blood pressure and diastolic blood pressure to differentiate CA from other hypertrophic substrates in our population, we have found that systolic blood pressure showed an AUC, 0.76 95% CI, 0.67–0.84 П<0.0001 cutoff ≤122 mm Hg 95% CI, 106–125 sensitivity: 62.5%, specificity: 83.3%, positive likelihood ratio (+LR): 3.75 and −LR: 0.45 and for diastolic blood pressure AUC, 0.73 95% CI, 0.63–0.81 П<0.0001 cutoff ≤74 mm Hg 95% CI, 63–86 sensitivity: 67.5%, specificity: 68.3%, +LR: 2.13, and –LR: 0.48.

Маса 1. Population-Electrocardiography Characteristics

AF indicates atrial fibrillation AL, amyloidosis light chain ATTR, transthyretin-mediated amyloidosis BBB, bundle branch block BMI, body mass index BSA, body surface area CA, cardiac amyloidosis DBP, diastolic blood pressure HCM, hypertrophic cardiomyopathy HR, heart rate LVH, left ventricular hypertrophy NYHA, New York Heart Association SBP, systolic blood pressure and SR, sinus rhythm.

П<0.05 vs hypertension,

‡ statistically significant values П<0.05,

§ П<0,05 HCM vs hypertension, and

П value for CA and HCM comparison.

No specific ECG pattern was significantly differentiating between the “hypertrophy” groups. Low-voltage criterion was not significantly different between CA and HCM (П=0.12). CA and HCM groups were well matched for maximum and interventricular septal wall thickness however, in hypertensive group, the magnitude of hypertrophy reached was significantly lower than in the other thickness groups (maximum thickness observed among all hypertensive patients enrolled was 15.9 mm). cardiovascular magnetic resonance findings in HCM and CA patients are reported in Table I in the Data Supplement.

Conventional Echocardiographic Parameters

Main echocardiographic functional and morphological findings are summarized in Table 2. The CA group displayed a more advanced stage of diastolic dysfunction (based on mitral inflow and TDI indices assessment) and a slightly more impaired EF. The differentiating capacity of conventional echo parameters is displayed in Table 3. Diastolic dysfunction grade showed an AUC, 0.72 95% CI, 0.62–0.83 П<0.0005 for distinguishing CA. In addition, “sparkling” myocardium was present in 25% of patients with CA and 12.5% of patients with HCM however, its assessment was subjective and prone to great interobserver variability (κ statistic=0.25, indicating a poor inter-rater agreement). Combination of ECG findings and LV mass index (voltage mass criterion) had a low sensitivity of 35% and high specificity of 95% (AUC=0.75). Finally, RV inferior wall thickening (>4 mm) was present in 25% of patients with amyloidosis, 15% with HCM, and in none of the patients with hypertension. Sensitivity for detecting amyloidosis by this parameter was 25%.

Таблица 2. Echocardiographic Morphological and Functional Parameters

CA indicates cardiac amyloidosis Diast. Dysf. Grade, diastolic dysfunction grade DT, deceleration time eccentricity index, ratio of IVSd/PWTd E/E′, early transmitral inflow E wave over early tissue Doppler imaging E′ wave of the mitral annulus EF, ejection fraction HCM, hypertrophic cardiomyopathy GCS, global circumferential strain GLS, global longitudinal strain GRS, global radial strain IVSd, interventricular septum thickness at end diastole LAVI, left atrial volume index LVEDD, left ventricular end-diastolic diameter LVMI, left ventricular mass index MCF, myocardial contraction factor MWT, maximum wall thickness PWTd, posterior wall thickness at end diastole and RWT, ratio of 2 PWTd/LVEDD.

* П<0.05 vs hypertension.

П<0.05 HCM vs hypertension.

Таблица 3. Bootstrapped ROC Curve Characteristics and Cut-Off Points of Traditional Echo Parameters for Differential Diagnosis of Amyloidosis

+LR indicates positive likelihood ratio −LR, negative likelihood ratio AUC, area under curve CI, confidence intervals CONC HYP, concentric hypertrophy with relative wall thickness (RWT) ≥0.42 and left ventricular mass index (LVMI) >115 g/m 2 Cut-off, values that distinguish best in our data set DT, deceleration time E/E′, early transmitral inflow wave E over early tissue Doppler imaging E′ wave of the mitral annulus ECC IND, eccentricity index, (septal/posterior wall thickness) EF, ejection fraction LAVI, left atrial volume index MCF, myocardial contraction fraction ROC, receiver operator characteristic Sens, sensitivity and Spec, specificity.

Echocardiographic Deformation Parameters

The group with CA presented with preserved LV twist, whereas all other strain values of the group with CA were constantly the lowest (ie, more positive values Table 2 Figure 2). EFSR was significantly higher among patients with CA compared with other groups (5.5±1.5 in CA versus 3.7±0.5 in HCM versus 3.2±0.4 in hypertension, П<0.0005), as well as relative apical sparing (0.97±0.3 in CA versus 0.77±0.19 in HCM versus 0.66±0.09 in hypertension, П<0.0005) with septal apical to base longitudinal strain not being significantly higher when compared with HCM (3.7±3.3 in CA versus 2.8±2.1 in HCM versus 2±0.6 in hypertension, П=0.042, post hoc CA versus HCM П=0.4). Characteristics of the most frequently used deformation-based differentiating parameters are shown in Table 4. Comparison of the AUCs of receiver operating characteristic curves for detecting CA in our population between deformation and nondeformation parameters is shown in Figure 3. Overall, deformation parameters, and especially EFSR, showed higher AUCs and balanced high sensitivities and specificities, whereas nondeformation indices presented high specificities but low sensitivities with myocardial contraction fraction presenting the highest AUC among them.

Table 4. Bootstrapped ROC Curve Characteristics and Cut-Off Points of Deformation Echo Parameters for Differential Diagnosis of Amyloidosis

+LR indicates positive likelihood ratio −LR, negative likelihood ratio AUC, area under curve Cutoff, values that distinguish best in our data set CI, confidence intervals EFSR, ejection fraction strain ratio GCS, global circumferential strain GLS, global longitudinal strain GRS, global radial strain RELAPS, relative apical sparing (ratio of apical longitudinal /sum of base and mid longitudinal strain) ROC, receiver operator characteristic SAB, septal apical to base longitudinal strain Sens, sensitivity and Spec, specificity.

* Cutoffs suggested in the literature. 8,9

Фигура 2. Bar graphs showing mean and SD of different strain components per level (base, apex) in the 3 study groups. CA indicates cardiac amyloidosis HCM, hypertrophic cardiomyopathy and HT, hypertensive remodeling.

Фигура 3. Bar graph showing areas under the curve (AUC) with 95% confidence intervals (CIs) as a measure of diagnostic performance of various conventional (blue) and deformation-based echocardiographic parameters (red). Orange and yellow columns represent sensitivity and specificity, respectively. The respective cut-off values are included in Tables 3 and 4. The cross-table presents the П values of the pairwise comparison of the AUC values. CA indicates cardiac amyloidosis DT, deceleration time CONC HYP, concentric hypertrophy with relative wall thickness (RWT) ≥0.42 and left ventricular mass index (LVMI) >115 g/m 2 E/E′, early transmitral inflow E wave over early tissue Doppler imaging E′ wave of the mitral annulus ECC IND, eccentricity index, (septal/posterior wall thickness) EF, ejection fraction EFSR, ejection fraction strain ratio HCM, hypertrophic cardiomyopathy HT, hypertensive remodeling GCS, global circumferential strain GLS, global longitudinal strain GRS, global radial strain LAVI, left atrial volume index MCF, myocardial contraction fraction RELAPS, relative apical sparing (ratio of apical longitudinal /sum of base and mid longitudinal strain) and SAB, septal apical to base longitudinal strain.

Diagnostic Accuracy of Echo Parameters in Subgroups With Mild Hypertrophy (12–16 mm) and Normal EF (>55%)

Diagnostic accuracy of echo parameters in detecting CA among patients with mild hypertrophy (12–16 mm n=46, CA=13) and in a subgroup with normal EF (>55% n=67, CA=21) is displayed in Figures 4 and 5 (cutoffs, sensitivities, and specificities are displayed in Table II in the Data Supplement). EFSR in both cases presented the higher AUC. In the univariate and multiple logistic regression analysis (Table III in the Data Supplement), EFSR was the strongest predictor of CA. Among the nondeformation parameters, ECC IND was a strong predictor for detecting CA, also in patients with EF>55%.

Фигура 4. Bar graph showing areas under the curve (AUC) and 95% confidence intervals (CIs) as a measure of diagnostic performance of various conventional (blue) and deformation parameters (red) for detecting cardiac amyloidosis (CA) among patients with maximum wall thickness (MWT) ≤16 mm. DT indicates deceleration time CONC HYP, concentric hypertrophy with relative wall thickness ≥0.42 and left ventricular mass index >115 g/m 2 E/E′, early transmitral inflow E wave over early tissue Doppler imaging E′ wave of the mitral annulus ECC IND, eccentricity index, (septal/posterior wall thickness) EF, ejection fraction EFSR, ejection fraction strain ratio HCM, hypertrophic cardiomyopathy HT, hypertensive remodeling GCS, global circumferential strain GLS, global longitudinal strain GRS, global radial strain LAVI, left atrial volume index MCF, myocardial contraction fraction RELAPS, relative apical sparing (ratio of apical longitudinal /sum of base and mid longitudinal strain) and SAB, septal apical to base longitudinal strain.

Фигура 5. Bar graph showing areas under the curve (AUC) and 95% confidence intervals (CIs) as a measure of diagnostic performance of various conventional (blue) and deformation parameters (red) for detecting cardiac amyloidosis (CA) among patients with ejection fraction >55%. DT indicates deceleration time CONC HYP, concentric hypertrophy with relative wall thickness ≥0.42 and left ventricular mass index >115 g/m 2 E/E′, early transmitral inflow E wave over early tissue Doppler imaging E′ wave of the mitral annulus ECC IND, eccentricity index, (septal/posterior wall thickness) EF, ejection fraction EFSR, ejection fraction strain ratio HCM, hypertrophic cardiomyopathy HT, hypertensive remodeling GCS, global circumferential strain GLS, global longitudinal strain GRS, global radial strain LAVI, left atrial volume index MCF, myocardial contraction fraction RELAPS, relative apical sparing (ratio of apical longitudinal /sum of base and mid longitudinal strain) and SAB, septal apical to base longitudinal strain.

Differences in Diagnostic Performance for Detecting AL or ATTR Amyloidosis

Figure 6 presents differences in AUCs of the various echo parameters for detection of AL (n=25) or ATTR (n=15) amyloidosis. Nondeformation parameters show, in general, lower AUCs for detection of ATTR (in comparison with AL), whereas the diagnostic performance of most deformation parameters is even better (although not always statistically significant) for diagnosing ATTR amyloidosis.

Фигура 6. Bar graph showing areas under the curve (AUC) and 95% confidence intervals (CIs) as a measure of diagnostic performance of various conventional (blue) and deformation parameters (red) for detecting cardiac amyloidosis (CA), differentiated by CA type. Наляво, Transthyretin (ATTR), n=15. правилно, Light chain (AL), n=25. *П<0.05 between AL and ATTR. DT indicates deceleration time CONC HYP, concentric hypertrophy with relative wall thickness ≥0.42 and left ventricular mass index >115 g/m 2 E/E′, early transmitral inflow E wave over early tissue Doppler imaging E′ wave of the mitral annulus ECC IND, eccentricity index, (septal/posterior wall thickness) EF, ejection fraction EFSR, ejection fraction strain ratio HCM, hypertrophic cardiomyopathy HT, hypertensive remodeling GCS, global circumferential strain GLS, global longitudinal strain GRS, global radial strain LAVI, left atrial volume index MCF, myocardial contraction fraction RELAPS, relative apical sparing (ratio of apical longitudinal /sum of base and mid longitudinal strain) and SAB, septal apical to base longitudinal strain.

Reproducibility

Analysis of the intra- and interobserver variability for the reassessed 20 subjects showed good correlations for both, the calculation of conventional echo parameters (average intraclass correlation coefficient, 0.93 95% CI, 0.92–0.95 and 0.89 95% CI, 0.82–0.94, respectively] and for strain measurements (average intraclass correlation coefficient, 0.84 95% CI, 0.81–0.89 and 0.81 95% CI, 0.8–0.86, respectively).

Дискусия

Our study, based on a well-defined population with thickened hearts of different pathology, has widely compared the diagnostic accuracy of various echocardiographic parameters in detecting CA. We have shown that deformation parameters better differentiate CA from other hypertrophic substrates, also in “challenging” patients with mild hypertrophy or normal EF. Among deformation parameters, EFSR shows the best discriminating capacity.

Conventional Echo Parameters and Diagnosis of Amyloidosis

Echocardiography is a first-line screening tool for CA. Previous studies have suggested various conventional morphological or functional echocardiographic indices to depict CA cases. 6,7,22 These studies were mostly based either on sole CA populations or made comparisons between patients with possible or no cardiac infiltration. 5,19,23,24 The few studies that have used a “wider” hypertrophic spectrum 8,9,25,26 were restricted to a small number of echo parameters tested.

Our study has confirmed in a well-defined population with thickened myocardium that conventional echo parameters bear low accuracy, which is mostly driven by their low sensitivity. 23 However, some of these echo indices, especially E/E′ ratio, left atrial volume index and myocardial contraction fraction, have high specificity and could, thus, be used to “rule in” potential amyloidosis cases. 27 Among the conventional echocardiographic parameters, myocardial contraction fraction has shown the best accuracy. In addition, ECC IND proved to be the only significant conventional echo parameter to predict the existence of CA. It could be also argued that the generally more eccentric hypertrophy patterns in HCM can be easily differentiated from the more concentric pattern in CA, and that diagnostic dilemmas in such cases are easily solved by just investigating the hypertrophy pattern. Това обаче не е така. In our group with HCM, patients with CONC HYP have also been included, whereas patients with hypertension presented mostly CONC HYP. Nevertheless and despite ECC IND showed a good accuracy, which was lower compared with deformation parameters.

Deformation Indices and Diagnosis of CA: Why EFSR?

Although traditional morphological and functional parameters show mostly a moderate accuracy, deformation parameters combine higher sensitivities and specificities for the detection of amyloidosis. According to our results also, deformation indices perform even better in detecting cases of ATTR CA, where almost all classic echocardiographic parameters show weak accuracies.

Previous studies have suggested that either global deformation parameters 22,25,26 or the ratios of regional strain values (such as relative apical sparing or septal apical to base longitudinal strain) may have a better differentiating capacity in detecting and differentiating CA from other hypertrophic substrates, including HCM, hypertrophy in aortic stenosis, or metabolic cardiomyopathies, such as Fabry disease. 8,9 However, all aforementioned conditions may present with regional impairment patterns that closely resemble CA.

Recently our group has suggested a novel index based on the observed dissociation of EF and GLS in CA. 10 In this direct comparison of the most frequently used diagnostic parameters, EFSR index showed the best discriminating capacity (Figure 2). The new index performed also well in challenging subgroups of hypertrophic patients, like those with mild hypertrophy or normal EF. We hypothesize that increased values of EFSR in patients with CA can be attributed to the reduced longitudinal deformation in EF, which is, in part, compensated by the preserved LV twist and the smaller (per level) percentile reduction of global circumferential strain as it was observed by us and others. 10,28 These deformation characteristics would be also compatible with the observed double gradient of CA (apex-to-base 8,24 and subepicardium to subendocardium), which indicates toward a stronger impairment of the subendocardial (right-handed helix) fibers. 29

Study Limitations

Our study was retrospective in design, and the sub analysis of the patients with mild hypertrophy and normal EF is restricted to a fairly small group of patients. However, all our groups were strictly defined and the numbers of patients included is large compared with other studies investigating CA differential diagnosis.

Many other clinical parameters, including mass:voltage ratio may have an important differentiating capacity in the field of LV hypertrophy. However, a comparison between echo and clinical parameters is out of this article’s scope. Moreover, many clinical or other laboratory indices may not be applicable or known during an echocardiographic evaluation of a thickened heart.

The specificity of E/E′ in our study was 100% for a cut-off value of 9.6. A relatively small sample size in combination with nonadvanced hypertensive heart disease might have contributed to the high specificity and “low” cut-off value of E/E′ observed. The low sensitivity of the parameter, however, confirms our notion that the overall accuracy of deformation parameters is superior.

The strain values of our study calculated were based on a single vendor’s equipment. Although intervendor differences of GLS have been documented, 30 the relevance of this problem has not yet been studied in thickened hearts.

EFSR performance was tested among AL and ATTR type patients with CA, which are the most frequent pathological substrates in amyloidosis. The differential capacity of EFSR in AA amyloidosis and the extrapolation of our findings to this category need to be confirmed by further research. Additionally and despite their discriminative capacity between various hypertrophic groups, none of the evaluated echo parameters was able to distinguish between amyloidosis subgroups.

Finally and despite the efforts made, both longitudinal strain and, in particular, EF are subject to “noise” as it is revealed by their good but not perfect intraclass correlation coefficient. Therefore and although EFSR was highly discriminatory for CA, the reproducibility challenge needs to be taken into consideration, and the findings of this study need independent replication by other groups, preferably in an undifferentiated population, so as to further strengthen their validity and enhance their generalizability.

Заключения

Our study demonstrated that in patients with thickened hearts, deformation parameters, and especially EFSR, have better accuracy in detecting CA. Although conventional echocardiographic parameters show high specificities, their accuracy to differentiate CA is modest. EFSR is a promising parameter also among “challenging” patients’ subgroups as those with mild hypertrophy and normal EF. Finally, its diagnostic value is not dependent on the underlying amyloidosis type (AL or ATTR).

Източници на финансиране

Drs Pagourelias and Mirea have received an European Association of Cardiovascular Imaging Research Grant. Dr Pagourelias has been granted a scholarship from the Hellenic Society of Cardiology. Dr Voigt is supported by a personal research mandate of the Research Foundation Flanders.


Гледай видеото: Эволюция бактерий в реальном времени Kishony Lab (Юни 2022).


Коментари:

  1. Gilburt

    Капец!

  2. Arashill

    Поздравявам, какви думи..., брилянтната мисъл

  3. Andriel

    В това нещо изглежда, че това е отличната идея. Съгласен съм с теб.

  4. Winchell

    Според мен вие правите грешка. Изпратете ми имейл в PM, ще поговорим.

  5. Haye

    A friend gave a link, I often don’t read something like that, but I didn’t regret it here!



Напишете съобщение