Информация

11.5: Лекарствени мишени върху прокариотни микроорганизми - Биология

11.5: Лекарствени мишени върху прокариотни микроорганизми - Биология



We are searching data for your request:

Forums and discussions:
Manuals and reference books:
Data from registers:
Wait the end of the search in all databases.
Upon completion, a link will appear to access the found materials.

Цели на обучението

  • Опишете механизмите на действие, свързани с лекарства, които инхибират биосинтеза на клетъчната стена, протеиновия синтез, мембранната функция, синтеза на нуклеинова киселина и метаболитния път.

Важно качество за антимикробното лекарство е селективната токсичност, което означава, че то селективно убива или инхибира растежа на микробните цели, като същевременно причинява минимална или никаква вреда на гостоприемника. Повечето антимикробни лекарства, които в момента се използват в клинична употреба, са антибактериални, тъй като прокариотната клетка осигурява по-голямо разнообразие от уникални цели за селективна токсичност в сравнение с гъбички, паразити и вируси. Всеки клас антибактериални лекарства има уникален начин на действие (начинът, по който лекарството влияе на микробите на клетъчно ниво) и те са обобщени на фигура (PageIndex{1}) и таблица (PageIndex{1} ).

Таблица (PageIndex{1}): Често срещани антибактериални лекарства по начин на действие
Режим на действиеЦелКлас наркотици
Инхибира биосинтеза на клетъчната стенаПеницилин-свързващи протеиниβ-лактами: пеницилини, цефалоспорини, монобактами, карбапенеми
Пептидогликанови субединициГликопептиди
Транспорт на пептидогликанови субединициБацитрацин
Инхибира биосинтеза на протеини30S рибозомна субединицаАминогликозиди, тетрациклини
50S рибозомна субединицаМакролиди, линкозамиди, хлорамфеникол, оксазолидинони
Разрушаване на мембранитеЛипополизахарид, вътрешна и външна мембранаПолимиксин В, колистин, даптомицин
Инхибира синтеза на нуклеинова киселинаРНКРифамицин
ДНКФлуорохинолони
АнтиметаболитиЕнзим за синтез на фолиева киселинаСулфонамиди, триметоприм
Ензим за синтез на миколова киселинаХидразид на изоникотиновата киселина
Инхибитор на микобактериален аденозин трифосфат (АТФ) синтазаМикобактериална АТФ синтазаДиарилхинолин

Инхибитори на биосинтеза на клетъчната стена

Няколко различни класа антибактериални средства блокират стъпките в биосинтезата на пептидогликан, което прави клетките по-податливи на осмотичен лизис (Таблица (PageIndex{2})). Следователно антибактериалните средства, които са насочени към биосинтеза на клетъчната стена, са бактерицидни в своето действие. Тъй като човешките клетки не произвеждат пептидогликан, този начин на действие е отличен пример за селективна токсичност.

Пеницилинът, първият открит антибиотик, е един от няколкото антибактериални средства в клас, наречен β-лактами. Тази група съединения включва пеницилини, цефалоспорини, монобактами и карбапенеми и се характеризира с наличието на β-лактамен пръстен, открит в централната структура на молекулата на лекарството (Фигура (PageIndex{2})). β-лактамните антибактериални средства блокират омрежването на пептидните вериги по време на биосинтеза на нов пептидогликан в бактериалната клетъчна стена. Те са в състояние да блокират този процес, тъй като структурата на β-лактам е подобна на структурата на компонента на пептидогликанова субединица, която се разпознава от омрежващия ензим транспептидаза, известен също като пеницилин-свързващ протеин (PBP). Въпреки че β-лактамният пръстен трябва да остане непроменен, за да могат тези лекарства да запазят своята антибактериална активност, стратегическите химични промени в R групите позволиха разработването на голямо разнообразие от полусинтетични β-лактамни лекарства с повишена ефикасност, разширен спектър на действие и по-дълго полуживот за по-добро дозиране, наред с други характеристики.

Пеницилин G и пеницилин V са естествени антибиотици от гъбички и са предимно активни срещу грам-положителни бактериални патогени и няколко грам-отрицателни бактериални патогени, като напр. Pasteurella multocida. Фигура (PageIndex{2}) обобщава полусинтетичното развитие на някои от пеницилините. Добавяне на аминогрупа (-NH2) до пеницилин G създаде аминопеницилините (т.е. ампицилин и амоксицилин), които имат увеличен спектър на действие срещу повече грам-отрицателни патогени. Освен това добавянето на хидроксилна група (-ОН) към амоксицилин повишава стабилността на киселината, което позволява подобрена орална абсорбция. Метицилинът е полусинтетичен пеницилин, който е разработен за справяне с разпространението на ензими (пеницилинази), които инактивират другите пеницилини. Промяната на R групата на пеницилин G към по-обемната диметоксифенилова група осигурява защита на β-лактамния пръстен от ензимно разрушаване от пеницилинази, което ни дава първия устойчив на пеницилиназа пеницилин.

Подобно на пеницилините, цефалоспорините съдържат β-лактамен пръстен (Фигура (PageIndex{2})) и блокират транспептидазната активност на пеницилин-свързващите протеини. Въпреки това, β-лактамният пръстен на цефалоспорините е слят с шестчленен пръстен, а не с петчленен пръстен, открит в пеницилините. Тази химична разлика осигурява на цефалоспорините повишена устойчивост на ензимно инактивиране от β-лактамази. Лекарството цефалоспорин С първоначално е изолирано от гъбичките Cephalosporium acremonium през 50-те години на миналия век и има подобен спектър на активност като този на пеницилина срещу грам-положителни бактерии, но е активен срещу повече грам-отрицателни бактерии, отколкото пеницилин. Друга важна структурна разлика е, че цефалоспорин С притежава две R групи, в сравнение само с една R група за пеницилин, и това осигурява по-голямо разнообразие в химичните промени и развитието на полусинтетичните цефалоспорини. Семейството на полусинтетичните цефалоспорини е много по-голямо от пеницилините и тези лекарства са класифицирани в поколения въз основа основно на техния спектър на действие, увеличавайки спектъра си от тесния спектър, първо поколение цефалоспорини до широкоспектърни, четвърто поколение цефалоспорини. Създаден е нов цефалоспорин от пето поколение, който е активен срещу резистентни към метицилин Стафилококус ауреус (MRSA).

Карбапенемите и монобактамите също имат β-лактамен пръстен като част от основната си структура и те инхибират транспептидазната активност на пеницилин-свързващите протеини. Единственият монобактам, използван клинично, е азтреонам. Това е тесноспектърно антибактериално средство с действие само срещу грам-отрицателни бактерии. За разлика от това, семейството на карбапенемите включва различни полусинтетични лекарства (имипенем, меропенем и дорипенем), които осигуряват много широкоспектърна активност срещу грам-положителни и грам-отрицателни бактериални патогени.

Лекарството ванкомицин, член на клас съединения, наречени гликопептиди, е открито през 50-те години на миналия век като естествен антибиотик от актиномицета Amycolatopsis orientalis. Подобно на β-лактамите, ванкомицинът инхибира биосинтеза на клетъчната стена и е бактерициден. Въпреки това, за разлика от β-лактамите, структурата на ванкомицина не е подобна на тази на пептидогликановите субединици на клетъчната стена и не инактивира директно пеницилин-свързващи протеини. По-скоро ванкомицинът е много голяма, сложна молекула, която се свързва с края на пептидната верига на прекурсорите на клетъчната стена, създавайки структурно блокиране, което не позволява на субединиците на клетъчната стена да бъдат включени в нарастващия N-ацетилглюкозамин и N-ацетилмурамова киселина (NAM -NAG) гръбнак на структурата на пептидогликана (трансгликозилиране). Ванкомицинът също така структурно блокира транспептидацията. Ванкомицинът е бактерициден срещу грам-положителни бактериални патогени, но не е активен срещу грам-отрицателни бактерии поради невъзможността му да проникне през защитната външна мембрана.

Лекарството бацитрацин се състои от група структурно подобни пептидни антибиотици, първоначално изолирани от Bacillus subtilis. Бацитрацин блокира активността на специфична молекула на клетъчната мембрана, която е отговорна за движението на пептидогликановите прекурсори от цитоплазмата към външната страна на клетката, като в крайна сметка предотвратява включването им в клетъчната стена. Бацитрацинът е ефективен срещу широк спектър от бактерии, включително грам-положителни организми, открити по кожата, като напр. стафилокок и стрептокок. Въпреки че при някои обстоятелства може да се прилага перорално или интрамускулно, е доказано, че бацитрацинът е нефротоксичен (уврежда бъбреците). Поради това по-често се комбинира с неомицин и полимиксин в локални мехлеми като Neosporin.

Таблица (PageIndex{2}): Лекарства, които инхибират синтеза на бактериална клетъчна стена
Механизъм на действиеКлас наркотициСпецифични лекарстваЕстествени или полусинтетичниСпектър на дейност
Взаимодейства директно с PBP и инхибира транспептидазната активностПеницилиниПеницилин G, пеницилин VЕстественоТесен спектър срещу грам-положителни и няколко грам-отрицателни бактерии
Ампицилин, амоксицилинПолусинтетиченТесен спектър срещу грам-положителни бактерии, но с повишен грам-отрицателен спектър
МетицилинПолусинтетиченТесен спектър само срещу грам-положителни бактерии, включително щамове, произвеждащи пеницилиназа
ЦефалоспориниЦефалоспорин СЕстественоТесен спектър, подобен на пеницилина, но с повишен грам-отрицателен спектър
Цефалоспорини от първо поколениеПолусинтетиченТесноспектър, подобен на цефалоспорин С
Цефалоспорини от второ поколениеПолусинтетиченТесен спектър, но с повишен грам-отрицателен спектър в сравнение с първо поколение
Цефалоспорини от трето и четвърто поколениеПолусинтетиченШирок спектър срещу грам-положителни и грам-отрицателни бактерии, включително някои производители на β-лактамаза
Цефалоспорини от пето поколениеПолусинтетиченШирок спектър срещу грам-положителни и грам-отрицателни бактерии, включително MRSA
МонобактамиАзтреонамПолусинтетиченТесен спектър срещу грам-отрицателни бактерии, включително някои производители на β-лактамаза
карбапенемиИмипенем, меропенем, дорипенемПолусинтетиченНай-широк спектър от β-лактами срещу грам-положителни и грам-отрицателни бактерии, включително много производители на β-лактамаза
Големи молекули, които се свързват с пептидната верига на пептидогликановите субединици, блокирайки трансгликозилирането и транспептидациятаГликопептидиВанкомицинЕстественоТесен спектър само срещу грам-положителни бактерии, включително мултирезистентни щамове
Блокиране на транспорта на пептидогликанови субединици през цитоплазмената мембранаБацитрацинБацитрацинЕстественоШирок спектър срещу грам-положителни и грам-отрицателни бактерии

Упражнение (PageIndex{1})

Опишете начина на действие на β-лактамите.

Инхибитори на протеиновата биосинтеза

Цитоплазмените рибозоми, открити в животинските клетки (80S), са структурно различни от тези в бактериалните клетки (70S), което прави протеиновата биосинтеза добра селективна цел за антибактериални лекарства. Няколко вида инхибитори на протеиновата биосинтеза са обсъдени в този раздел и са обобщени на фигура (PageIndex{3}).

Инхибитори на протеиновия синтез, които свързват 30S субединицата

Аминогликозидите са големи, силно полярни антибактериални лекарства, които се свързват с 30S субединицата на бактериалните рибозоми, нарушавайки способността за корекция на рибозомния комплекс. Това увреждане причинява несъответствия между кодони и антикодони, което води до производството на протеини с неправилни аминокиселини и съкратени протеини, които се вмъкват в цитоплазмената мембрана. Разрушаването на цитоплазмената мембрана от дефектните протеини убива бактериалните клетки. Аминогликозидите, които включват лекарства като стрептомицин, гентамицин, неомицин и канамицин, са мощни широкоспектърни антибактериални средства. Доказано е обаче, че аминогликозидите са нефротоксични (увреждат бъбреците), невротоксични (увреждат нервната система) и ототоксични (увреждат ухото).

Друг клас антибактериални съединения, които се свързват с 30S субединицата, са тетрациклините. За разлика от аминогликозидите, тези лекарства са бактериостатични и инхибират протеиновия синтез чрез блокиране на свързването на tRNAs с рибозомата по време на транслацията. Естествено срещащи се тетрациклини, произведени от различни щамове на Streptomyces са открити за първи път през 40-те години на миналия век и са произведени няколко полусинтетични тетрациклина, включително доксициклин и тигециклин. Въпреки че тетрациклините са с широк спектър на обхвата на бактериалните патогени, страничните ефекти, които могат да ограничат употребата им, включват фототоксичност, постоянно обезцветяване на развиващите се зъби и чернодробна токсичност при високи дози или при пациенти с бъбречно увреждане.

Инхибитори на протеиновия синтез, които свързват 50S субединицата

Има няколко класа антибактериални лекарства, които действат чрез свързване към 50S субединицата на бактериалните рибозоми. Макролидните антибактериални лекарства имат голяма, сложна пръстенна структура и са част от по-голям клас естествено произведени вторични метаболити, наречени поликетиди, сложни съединения, произведени поетапно чрез многократно добавяне на двувъглеродни единици по механизъм, подобен на този, използван за синтез на мастни киселини. Макролидите са широкоспектърни бактериостатични лекарства, които блокират удължаването на протеините чрез инхибиране на образуването на пептидни връзки между специфични комбинации от аминокиселини. Първият макролид беше еритромицин. Изолиран е през 1952 г. от Streptomyces erythreus и предотвратява транслокацията. Полусинтетичните макролиди включват азитромицин и телитромицин. В сравнение с еритромицин, азитромицинът има по-широк спектър на действие, по-малко странични ефекти и значително по-дълъг полуживот (1,5 часа за еритромицин срещу 68 часа за азитромицин), което позволява дозиране веднъж дневно и кратък 3-дневен курс на лечение (т.е. формулировка Zpac) за повечето инфекции. Телитромицинът е първият полусинтетичен продукт от класа, известен като кетолиди. Въпреки че телитромицинът показва повишена сила и активност срещу устойчиви на макролиди патогени, Американската администрация по храните и лекарствата (FDA) е ограничила употребата му до лечение на пневмония, придобита в обществото, и изисква най-силния етикет „предупреждение за черната кутия“ за лекарството поради сериозна хепатотоксичност .

Линкозамидите включват естествено произведения линкомицин и полусинтетичен клиндамицин. Въпреки че структурно се различават от макролидите, линкозамидите са сходни по начин на действие с макролидите чрез свързване към 50S рибозомната субединица и предотвратяване на образуването на пептидна връзка. Линкозамидите са особено активни срещу стрептококови и стафилококови инфекции.

Лекарството хлорамфеникол представлява още един структурно различен клас антибактериални средства, които също се свързват с 50S рибозомата, инхибирайки образуването на пептидна връзка. Хлорамфеникол, произведен от Streptomyces venezuelae, е открита през 1947 г.; през 1949 г. става първият широкоспектърен антибиотик, одобрен от FDA. Въпреки че е естествен антибиотик, той също се синтезира лесно и е първото антибактериално лекарство, произвеждано масово синтетично. В резултат на масовото си производство, широкоспектърното покритие и способността да прониква ефективно в тъканите, хлорамфениколът исторически е бил използван за лечение на широк спектър от инфекции, от менингит до коремен тиф до конюнктивит. За съжаление, сериозни странични ефекти, като смъртоносен синдром на сивото бебе и потискане на производството на костен мозък, ограничават клиничната му роля. Хлорамфениколът също причинява анемия по два различни начина. Един механизъм включва насочването на митохондриалните рибозоми в хемопоетичните стволови клетки, което води до обратимо, зависимо от дозата потискане на производството на кръвни клетки. След като дозирането на хлорамфеникол бъде прекратено, производството на кръвни клетки се връща към нормалното. Този механизъм подчертава сходството между 70S рибозомите на бактериите и 70S рибозомите в нашите митохондрии. Вторият механизъм на анемията е идиосинкратичен (т.е. механизмът не е разбран) и включва необратима смъртоносна загуба на производство на кръвни клетки, известна като апластична анемия. Този механизъм на апластична анемия не зависи от дозата и може да се развие след спиране на терапията. Поради опасения относно токсичността, употребата на хлорамфеникол при хора сега е рядка в Съединените щати и е ограничена до тежки инфекции, които не могат да бъдат лекувани с по-малко токсични антибиотици. Тъй като страничните му ефекти са много по-слаби при животните, той се използва във ветеринарната медицина.

Оксазолидиноните, включително линезолид, са нов широкоспектърен клас инхибитори на синтетичния протеинов синтез, които се свързват с 50S рибозомната субединица на грам-положителните и грам-отрицателните бактерии. Въпреки това, техният механизъм на действие изглежда малко по-различен от този на другите 50S субединици-свързващи протеинови синтезни инхибитори, които вече бяха обсъдени. Вместо това изглежда, че те пречат на образуването на иницииращия комплекс (асоцииране на 50S субединица, 30S субединица и други фактори) за транслация и предотвратяват транслокацията на растящия протеин от рибозомния А сайт към Р мястото. Таблица (PageIndex{3}) обобщава инхибиторите на протеиновия синтез.

Таблица (PageIndex{3}): Лекарства, които инхибират бактериалния протеинов синтез
Молекулярна целМеханизъм на действиеКлас наркотициСпецифични лекарстваБактериостатичен или бактерициденСпектър на дейност
30S субединицаПричинява несъответствия между кодони и антикодони, което води до дефектни протеини, които се вмъкват в и разрушават цитоплазмената мембранаАминогликозидиСтрептомицин, гентамицин, неомицин, канамицинБактерициденШирок спектър
Блокира асоциацията на tRNAs с рибозомаТетрациклиниТетрациклин, доксициклин, тигециклинБактериостатиченШирок спектър
50S субединицаБлокира образуването на пептидни връзки между аминокиселинитеМакролидиЕритромицин, азитромицин, телитромицинБактериостатиченШирок спектър
Линкозамиди

линкомицин,

клиндамицин

Бактериостатичен

Тесен спектър

Широк спектър

Не е приложимохлорамфениколБактериостатиченШирок спектър
Пречи на образуването на иницииращия комплекс между 50S и 30S субединици и други фактори.ОксазолидинониЛинезолидБактериостатиченШирок спектър

Упражнение (PageIndex{2})

Сравнете и сравнете различните видове инхибитори на протеиновия синтез.

Инхибитори на мембранната функция

Малка група антибактериални средства са насочени към бактериалната мембрана като начин на действие (Таблица (PageIndex{4})). Полимиксините са естествени полипептидни антибиотици, които са открити за първи път през 1947 г. като продукти на Bacillus polymyxa; само полимиксин В и полимиксин Е (колистин) са използвани клинично. Те са липофилни със свойства, подобни на детергент, и взаимодействат с липополизахаридния компонент на външната мембрана на грам-отрицателните бактерии, като в крайна сметка разрушават както външната, така и вътрешната им мембрана и убиват бактериалните клетки. За съжаление, механизмът за насочване към мембраната не е селективна токсичност и тези лекарства също са насочени и увреждат мембраната на клетките в бъбреците и нервната система, когато се прилагат системно. Поради тези сериозни странични ефекти и лошата им абсорбция от храносмилателния тракт, полимиксин В се използва в локални антибиотични мехлеми без рецепта (напр. Neosporin), а пероралния колистин в миналото е бил използван само за деконтаминация на червата за предотвратяване на инфекции, произхождащи от червата микроби при имунокомпрометирани пациенти или при тези, подложени на определени коремни операции. Въпреки това, появата и разпространението на множествено резистентни към лекарства патогени доведе до повишена употреба на интравенозен колистин в болниците, често като лекарство от последна инстанция за лечение на сериозни инфекции. Антибактериалният даптомицин е цикличен липопептид, произведен от Streptomyces roseosporus които изглежда действат като полимиксините, като се вмъкват в бактериалната клетъчна мембрана и я разрушават. Въпреки това, за разлика от полимиксин В и колистин, които са насочени само към грам-отрицателни бактерии, даптомицинът е насочен специално към грам-положителните бактерии. Обикновено се прилага интравенозно и изглежда се понася добре, като показва обратима токсичност в скелетните мускули.

Таблица (PageIndex{4}): Лекарства, които инхибират функцията на бактериалната мембрана
Механизъм на действиеКлас наркотициСпецифични лекарстваСпектър на дейностКлинична употреба
Взаимодейства с липополизахарид във външната мембрана на грам-отрицателните бактерии, убивайки клетката чрез евентуално разрушаване на външната мембрана и цитоплазмената мембранаПолимиксиниПолимиксин ВТесен спектър срещу грам-отрицателни бактерии, включително мултирезистентни щамовеПрепарати за локално приложение за предотвратяване на инфекции в рани
Полимиксин Е (колистин)Тесен спектър срещу грам-отрицателни бактерии, включително мултирезистентни щамовеОрално дозиране за обеззаразяване на червата за предотвратяване на инфекции при имунокомпрометирани пациенти или пациенти, подложени на инвазивна хирургия/процедури.
Интравенозно дозиране за лечение на сериозни системни инфекции, причинени от мултирезистентни патогени
Вкарва се в цитоплазмената мембрана на грам-положителните бактерии, разрушавайки мембраната и убивайки клеткатаЛипопептидДаптомицинТесен спектър срещу грам-положителни бактерии, включително мултирезистентни щамовеУсложнени инфекции на кожата и структурата на кожата и бактериемия, причинени от грам-положителни патогени, включително MRSA

Упражнение (PageIndex{3})

Как полимиксините инхибират функцията на мембраната?

Инхибитори на синтеза на нуклеинова киселина

Някои антибактериални лекарства действат чрез инхибиране на синтеза на нуклеинова киселина (Таблица (PageIndex{5})). Например, метронидазолът е полусинтетичен член на семейството на нитроимидазолите, който също е антипротозойно средство. Той пречи на репликацията на ДНК в целевите клетки. Лекарството рифампин е полусинтетичен член на семейството на рифамицин и функционира чрез блокиране на РНК полимеразната активност в бактериите. РНК полимеразните ензими в бактериите са структурно различни от тези в еукариотите, осигурявайки селективна токсичност срещу бактериални клетки. Използва се за лечение на различни инфекции, но основната му употреба, често в коктейл с други антибактериални лекарства, е срещу микобактерии, които причиняват туберкулоза. Въпреки селективността на механизма си, рифампицин може да индуцира чернодробните ензими да увеличат метаболизма на други прилагани лекарства (антагонизъм), което води до хепатотоксичност (чернодробна токсичност) и оказва отрицателно влияние върху бионаличността и терапевтичния ефект на придружаващите лекарства.

Един член на семейството на хинолоните, група синтетични антимикробни средства, е налидиксовата киселина. Открит е през 1962 г. като страничен продукт по време на синтеза на хлорохин, антималарийно лекарство. Налидиксовата киселина селективно инхибира активността на бактериалната ДНК гираза, блокирайки репликацията на ДНК. Химичните модификации на оригиналния хинолонов гръбнак са довели до производството на флуорохинолони, като ципрофлоксацин и левофлоксацин, които също инхибират активността на ДНК гиразата. Ципрофлоксацин и левофлоксацин са ефективни срещу широк спектър от грам-положителни или грам-отрицателни бактерии и са сред най-често предписваните антибиотици, използвани за лечение на широк спектър от инфекции, включително инфекции на пикочните пътища, респираторни инфекции, коремни инфекции и кожни инфекции . Въпреки това, въпреки тяхната селективна токсичност срещу ДНК гиразата, страничните ефекти, свързани с различни флуорохинолони, включват фототоксичност, невротоксичност, кардиотоксичност, дисфункция на метаболизма на глюкозата и повишен риск от разкъсване на сухожилията.

Таблица (PageIndex{5}): Лекарства, които инхибират синтеза на бактериална нуклеинова киселина
Механизми на действиеКлас наркотициСпецифични лекарстваСпектър на дейностКлинична употреба
Инхибира активността на бактериалната РНК полимераза и блокира транскрипцията, убивайки клеткатаРифамицинРифампинТесен спектър с активност срещу грам-положителни и ограничен брой грам-отрицателни бактерии. Активен и срещу Mycobacterium tuberculosis.Комбинирана терапия за лечение на туберкулоза
Инхибира активността на ДНК гиразата и блокира репликацията на ДНК, убивайки клеткатаФлуорохинолониЦипрофлоксацин, офлоксацин, моксифлоксацинШирок спектър срещу грам-положителни и грам-отрицателни бактерииГолямо разнообразие от кожни и системни инфекции

Упражнение (PageIndex{4})

Защо инхибиторите на синтеза на бактериална нуклеинова киселина не са насочени към клетките гостоприемници?

Инхибитори на метаболитните пътища

Някои синтетични лекарства контролират бактериалните инфекции, като действат като антиметаболити, конкурентни инхибитори на бактериалните метаболитни ензими (Таблица (PageIndex{6})). Сулфонамидите (сулфатни лекарства) са най-старите синтетични антибактериални средства и са структурни аналози на ал-аминобензоена киселина (PABA), ранен междинен продукт в синтеза на фолиева киселина (Фигура (PageIndex{4})). Чрез инхибиране на ензима, участващ в производството на дихидрофолиева киселина, сулфонамидите блокират бактериалната биосинтеза на фолиева киселина и впоследствие на пиримидините и пурини, необходими за синтеза на нуклеинова киселина. Този механизъм на действие осигурява бактериостатично инхибиране на растежа срещу широк спектър от грам-положителни и грам-отрицателни патогени. Тъй като хората получават фолиева киселина от храната, вместо да я синтезират вътреклетъчно, сулфонамидите са селективно токсични за бактериите. Въпреки това, алергичните реакции към сулфатните лекарства са чести. Сулфоните са структурно подобни на сулфонамидите, но днес не се използват често, освен за лечение на болестта на Хансен (проказа).

Триметоприм е синтетично антимикробно съединение, което служи като антиметаболит в рамките на същия път на синтез на фолиева киселина като сулфонамидите. Въпреки това, триметоприм е структурен аналог на дихидрофолиевата киселина и инхибира по-късна стъпка в метаболитния път (Фигура (PageIndex{4})). Триметоприм се използва в комбинация със сулфа лекарство сулфаметоксазол за лечение на инфекции на пикочните пътища, ушни инфекции и бронхит. Както беше обсъдено, комбинацията от триметоприм и сулфаметоксазол е пример за антибактериална синергия. Когато се използва самостоятелно, всеки антиметаболит само намалява производството на фолиева киселина до ниво, при което настъпва бактериостатично инхибиране на растежа. Въпреки това, когато се използва в комбинация, инхибирането на двата етапа в метаболитния път намалява синтеза на фолиева киселина до ниво, което е смъртоносно за бактериалната клетка. Поради важността на фолиевата киселина по време на развитието на плода, употребата на сулфатни киселини и триметоприм трябва да се обмислят внимателно по време на ранна бременност.

Лекарството изониазид е антиметаболит със специфична токсичност за микобактерии и отдавна се използва в комбинация с рифампин или стрептомицин при лечението на туберкулоза. Прилага се като пролекарство, изискващо активиране чрез действието на вътреклетъчен бактериален пероксидазен ензим, образуващ изониазид-никотинамид аденин динуклеотид (NAD) и изониазид-никотинамид аденин динуклеотид фосфат (NADP), което в крайна сметка предотвратява синтеза на есенциална киселина на микотиновата киселина. за микобактериални клетъчни стени. Възможните странични ефекти от употребата на изониазид включват хепатотоксичност, невротоксичност и хематологична токсичност (анемия).

Таблица (PageIndex{6}): Антиметаболитни лекарства
Цел на метаболитния пътМеханизъм на действиеКлас наркотициСпецифични лекарстваСпектър на дейност
Синтез на фолиева киселинаИнхибира ензима, участващ в производството на дихидрофолиева киселинаСулфонамидиСулфаметоксазолШирок спектър срещу грам-положителни и грам-отрицателни бактерии
СулфониДапсон
Инхибира ензима, участващ в производството на тетрахидрофолиева киселинаНе е приложимоТриметопримШирок спектър срещу грам-положителни и грам-отрицателни бактерии
Синтез на миколова киселинаПречи на синтеза на миколова киселинаНе е приложимоИзониазидТесен спектър срещу микобактерии spp., включително М. туберкулоза

Упражнение (PageIndex{5})

Как сулфонамидите и триметопримът се насочват селективно към бактериите?

Инхибитор на АТФ синтаза

Бедаквилин, представляващ синтетичния антибактериален клас съединения, наречени диарилхинолони, използва нов начин на действие, който специфично инхибира растежа на микобактериите. Въпреки че специфичният механизъм все още не е изяснен, това съединение изглежда пречи на функцията на АТФ синтазите, може би чрез намеса в използването на градиента на водородните йони за синтеза на АТФ чрез окислително фосфорилиране, което води до намалено производство на АТФ. Поради страничните му ефекти, включително хепатотоксичност и потенциално смъртоносна сърдечна аритмия, употребата му е запазена за сериозни, иначе нелечими случаи на туберкулоза.

За да научите повече за общите принципи на антимикробната терапия и бактериалните начини на действие, посетете сайта за обучение по антимикробна резистентност на Мичиганския държавен университет, особено страници от 6 до 9.

Ключови концепции и резюме

  • Антибактериални съединения проявяват селективна токсичност, до голяма степен поради разликите между прокариотната и еукариотната клетъчна структура.
  • Инхибитори на синтеза на клетъчната стена, включително β-лактами, на гликопептиди, и Бацитрацин, пречат на синтеза на пептидогликан, което прави бактериалните клетки по-податливи на осмотичен лизис.
  • Съществуват различни широкоспектърни, бактериални инхибитори на синтеза на протеини, които селективно са насочени към прокариотната 70S рибозома, включително тези, които се свързват с 30S субединицата (аминогликозиди и тетрациклини) и други, които се свързват с 50S субединицата (макролиди, линкозамиди, хлорамфеникол, и оксазолидинони).
  • Полимиксини са липофилни полипептидни антибиотици, които са насочени към липополизахаридния компонент на грам-отрицателните бактерии и в крайна сметка нарушават целостта на външните и вътрешните мембрани на тези бактерии.
  • Инхибиторите на синтеза на нуклеинова киселина рифамицини и флуорохинолони целева бактериална РНК транскрипция и репликация на ДНК, съответно.
  • Някои антибактериални лекарства са антиметаболити, действащи като конкурентни инхибитори за бактериалните метаболитни ензими. Сулфонамиди и триметоприм са антиметаболити, които пречат на бактериалния синтез на фолиева киселина. Изониазид е антиметаболит, който пречи на синтеза на миколова киселина в микобактериите.

Сътрудник

  • Нина Паркър (Университет Шенандоа), Марк Шнейгурт (Щатски университет в Уичита), Анх-Хуе Тхи Ту (Югозападен държавен университет на Джорджия), Филип Листър (Обществен колеж в Централен Ню Мексико) и Брайън М. Форстър (Университетът на Сейнт Джоузеф) с много допринесли автори. Оригинално съдържание чрез Openstax (CC BY 4.0; Достъп безплатен на https://openstax.org/books/microbiology/pages/1-introduction)


Лекарствена резистентност при еукариотни микроорганизми

Еукариотните микробни патогени са основният фактор за болести и смърт в световен мащаб. Въпреки че голяма част от тяхното въздействие може да бъде контролирано чрез лекарствена терапия, както при прокариотните микроорганизми, появата на лекарствена резистентност застраши тези усилия за лечение. Тук обсъждаме предизвикателствата, породени от еукариотните микробни патогени и как те са подобни или се различават от предизвикателствата на прокариотната антибиотична резистентност. След това се описват подробно използваните терапии за няколко основни еукариотни микроорганизми и са описани механизмите, които те са развили, за да преодолеят тези терапии. Бързото възникване на резистентност и ограничената гама от нови лекарствени терапии представляват значителни рискове за глобалното здраве и са особено остри в развиващия се свят. Въпреки това ние описваме подробно как интегрирането на нови технологии, биологично разбиране, епидемиология и еволюционен анализ може да помогне за поддържането на съществуващите терапии, да предвиди появата на резистентност или да оптимизира внедряването на нови терапии.

Идентифицирането и употребата на антибиотици са едни от големите медицински постижения на двадесети век, спасяващи безброй животи чрез контролиране на риска от инфекция от заразяване, след нараняване, операция или при имуносупресирани индивиди. Въпреки това, само за 80 години след въвеждането на пеницилин, резистентността към широк спектър от антибиотични лекарства стана широко разпространена, като усложненият риск от мултирезистентни бактериални инфекции сериозно ограничава възможностите за лечение. Това създаде основателна загриженост и глобално внимание не само в медицинската общност, но и на правителствено ниво, в медиите и широката общественост 1 .

Въпреки че се прилага предимно за контрол на прокариотни микробни инфекции, заплахата от заболяване от еукариотни микроорганизми също се ограничава от терапевтични лекарства - предотвратяване или контролиране на заболяването, причинено от еукариотни паразити и гъби, както при хора, така и при животните. These represent some of the most important disease-causing agents (Table 1), particularly in the tropics, where the distribution of a pathogen is frequently linked to the distribution of the arthropods that act as disease vectors. Such vector-borne parasites include malaria (плазмодий spp.) and kinetoplastid parasites (Trypanosoma cruzi, which causes Chagas disease Trypanosoma brucei gambiense и Т. б. rhodesiense, which cause human African trypanosomiasis (HAT) and 17 Leishmania spp., which cause a variety of cutaneous and visceral diseases). Other clinically important protozoan parasite species not considered here are transmitted either orally (токсоплазма, Giardia и Entamoeba) or venereally (Trichomonas). Distinct from the many obligate eukaryotic unicellular parasites, opportunistic fungal pathogens are global in distribution and include Кандида, Аспергил spp., Cryptococcus и Pneumocystis spp.

The control of these eukaryotic pathogens has often involved therapies whose development predates the use of penicillin and which, in some cases, have unacceptable toxicity profiles 2 . Nonetheless, as with the rise of antimicrobial resistance in bacteria, resistance has emerged or is emerging against therapies targeting these eukaryotic microorganisms, with potentially devastating consequences for exposed populations. This has received far less attention than antibacterial resistance, despite some commonality in its underlying causes. Here, we detail how the control of eukaryotic microorganisms poses both similar and distinct challenges to that of bacterial pathogens, the drugs used to combat these pathogens, and the resistance mechanisms they are evolving. Finally, we discuss how the latest methodological approaches can anticipate the emergence of drug resistance and support new therapeutic approaches, either through the development of new drugs, the maintenance of existing therapies or through the use of alternative approaches to limit the spread of drug resistance.


14.5 Drug Resistance

Antimicrobial resistance is not a new phenomenon. In nature, microbes are constantly evolving in order to overcome the antimicrobial compounds produced by other microorganisms. Human development of antimicrobial drugs and their widespread clinical use has simply provided another selective pressure that promotes further evolution. Several important factors can accelerate the evolution of drug resistance . These include the overuse and misuse of antimicrobials, inappropriate use of antimicrobials, subtherapeutic dosing, and patient noncompliance with the recommended course of treatment.

Exposure of a pathogen to an antimicrobial compound can select for chromosomal mutations conferring resistance, which can be transferred vertically to subsequent microbial generations and eventually become predominant in a microbial population that is repeatedly exposed to the antimicrobial. Alternatively, many genes responsible for drug resistance are found on plasmids or in transposons that can be transferred easily between microbes through horizontal gene transfer (see How Asexual Prokaryotes Achieve Genetic Diversity). Transposons also have the ability to move resistance genes between plasmids and chromosomes to further promote the spread of resistance.

Mechanisms for Drug Resistance

There are several common mechanisms for drug resistance, which are summarized in Figure 14.18. These mechanisms include enzymatic modification of the drug, modification of the antimicrobial target, and prevention of drug penetration or accumulation.

Drug Modification or Inactivation

Resistance genes may code for enzymes that chemically modify an antimicrobial, thereby inactivating it, or destroy an antimicrobial through hydrolysis. Resistance to many types of antimicrobials occurs through this mechanism. For example, aminoglycoside resistance can occur through enzymatic transfer of chemical groups to the drug molecule, impairing the binding of the drug to its bacterial target. For β-lactams , bacterial resistance can involve the enzymatic hydrolysis of the β-lactam bond within the β-lactam ring of the drug molecule. Once the β-lactam bond is broken, the drug loses its antibacterial activity. This mechanism of resistance is mediated by β-lactamases , which are the most common mechanism of β-lactam resistance. Inactivation of rifampin commonly occurs through glycosylation , phosphorylation , or adenosine diphosphate (ADP) ribosylation, and resistance to macrolides and lincosamides can also occur due to enzymatic inactivation of the drug or modification.

Prevention of Cellular Uptake or Efflux

Microbes may develop resistance mechanisms that involve inhibiting the accumulation of an antimicrobial drug, which then prevents the drug from reaching its cellular target. This strategy is common among gram-negative pathogens and can involve changes in outer membrane lipid composition, porin channel selectivity, and/or porin channel concentrations. For example, a common mechanism of carbapenem resistance among Pseudomonas aeruginosa is to decrease the amount of its OprD porin, which is the primary portal of entry for carbapenems through the outer membrane of this pathogen. Additionally, many gram-positive and gram-negative pathogenic bacteria produce efflux pump s that actively transport an antimicrobial drug out of the cell and prevent the accumulation of drug to a level that would be antibacterial. For example, resistance to β-lactams, tetracyclines , and fluoroquinolones commonly occurs through active efflux out of the cell, and it is rather common for a single efflux pump to have the ability to translocate multiple types of antimicrobials.

Target Modification

Because antimicrobial drugs have very specific targets, structural changes to those targets can prevent drug binding, rendering the drug ineffective. Through spontaneous mutations in the genes encoding antibacterial drug targets, bacteria have an evolutionary advantage that allows them to develop resistance to drugs. This mechanism of resistance development is quite common. Genetic changes impacting the active site of penicillin-binding proteins (PBPs) can inhibit the binding of β-lactam drugs and provide resistance to multiple drugs within this class. This mechanism is very common among strains of пневмокок , which alter their own PBPs through genetic mechanisms. In contrast, strains of Стафилококус ауреус develop resistance to methicillin ( MRSA ) through the acquisition of a new low-affinity PBP, rather than structurally alter their existing PBPs. Not only does this new low-affinity PBP provide resistance to methicillin but it provides resistance to virtually all β-lactam drugs, with the exception of the newer fifth-generation cephalosporins designed specifically to kill MRSA. Other examples of this resistance strategy include alterations in

  • ribosome subunits, providing resistance to macrolides, tetracyclines, and aminoglycosides
  • lipopolysaccharide (LPS) structure, providing resistance to polymyxins
  • RNA polymerase, providing resistance to rifampin
  • DNA gyrase, providing resistance to fluoroquinolones
  • metabolic enzymes, providing resistance to sulfa drugs , sulfones , and trimethoprim and
  • peptidoglycan subunit peptide chains, providing resistance to glycopeptides .

Target Overproduction or Enzymatic Bypass

When an antimicrobial drug functions as an antimetabolite, targeting a specific enzyme to inhibit its activity, there are additional ways that microbial resistance may occur. First, the microbe may overproduce the target enzyme such that there is a sufficient amount of antimicrobial-free enzyme to carry out the proper enzymatic reaction. Second, the bacterial cell may develop a bypass that circumvents the need for the functional target enzyme. Both of these strategies have been found as mechanisms of sulfonamide resistance . Vancomycin resistance among S. aureus has been shown to involve the decreased cross-linkage of peptide chains in the bacterial cell wall, which provides an increase in targets for vancomycin to bind to in the outer cell wall. Increased binding of vancomycin in the outer cell wall provides a blockage that prevents free drug molecules from penetrating to where they can block new cell wall synthesis.

Target Mimicry

A recently discovered mechanism of resistance called target mimicry involves the production of proteins that prevent drugs from binding to their bacterial cellular targets. Например, fluoroquinolone resistance by Mycobacterium tuberculosis can involve the production of a protein that resembles DNA. This protein is called MfpA (Mycobacterium fluoroquinolone resistance protein A). The mimicry of DNA by MfpA results in DNA gyrase binding to MfpA, preventing the binding of fluoroquinolones to DNA gyrase.

Проверете вашето разбиране

Multidrug-Resistant Microbes and Cross Resistance

From a clinical perspective, our greatest concerns are multidrug-resistant microbes (MDRs) and cross resistance. MDRs are colloquially known as “ superbugs ” and carry one or more resistance mechanism(s), making them resistant to multiple antimicrobials. In cross-resistance , a single resistance mechanism confers resistance to multiple antimicrobial drugs. For example, having an efflux pump that can export multiple antimicrobial drugs is a common way for microbes to be resistant to multiple drugs by using a single resistance mechanism. In recent years, several clinically important superbugs have emerged, and the CDC reports that superbugs are responsible for more than 2 million infections in the US annually, resulting in at least 23,000 fatalities. 19 Several of the superbugs discussed in the following sections have been dubbed the ESKAPE pathogens . This acronym refers to the names of the pathogens ( Enterococcus faecium , Стафилококус ауреус , Klebsiella pneumoniae , Acinetobacter baumannii , Pseudomonas aeruginosa и Enterobacter spp. ) but it is also fitting in that these pathogens are able to “escape” many conventional forms of antimicrobial therapy. As such, infections by ESKAPE pathogens can be difficult to treat and they cause a large number of nosocomial infections.

Methicillin-Resistant Стафилококус ауреус (MRSA)

Methicillin, a semisynthetic penicillin, was designed to resist inactivation by β-lactamases. Unfortunately, soon after the introduction of methicillin to clinical practice, methicillin-resistant strains of S. aureus appeared and started to spread. The mechanism of resistance, acquisition of a new low-affinity PBP, provided S. aureus with resistance to all available β-lactams. Strains of methicillin-resistant S. aureus (MRSA) are widespread opportunistic pathogens and a particular concern for skin and other wound infections, but may also cause pneumonia and septicemia . Although originally a problem in health-care settings (hospital-acquired MRSA [HA-MRSA]), MRSA infections are now also acquired through contact with contaminated members of the general public, called community-associated MRSA (CA-MRSA). Approximately one-third of the population carries S. aureus as a member of their normal nasal microbiota without illness, and about 6% of these strains are methicillin resistant. 20 21

Micro Connections

Clavulanic Acid: Penicillin’s Little Helper

With the introduction of penicillin in the early 1940s, and its subsequent mass production, society began to think of antibiotics as miracle cures for a wide range of infectious diseases. Unfortunately, as early as 1945, penicillin resistance was first documented and started to spread. Greater than 90% of current S. aureus clinical isolates are resistant to penicillin. 22

Although developing new antimicrobial drugs is one solution to this problem, scientists have explored new approaches, including the development of compounds that inactivate resistance mechanisms. The development of clavulanic acid represents an early example of this strategy. Clavulanic acid is a molecule produced by the bacterium Streptococcus clavuligerus . It contains a β-lactam ring , making it structurally similar to penicillin and other β-lactams , but shows no clinical effectiveness when administered on its own. Instead, clavulanic acid binds irreversibly within the active site of β-lactamases and prevents them from inactivating a coadministered penicillin.

Clavulanic acid was first developed in the 1970s and was mass marketed in combination with amoxicillin beginning in the 1980s under the brand name Augmentin. As is typically the case, resistance to the amoxicillin-clavulanic acid combination soon appeared. Resistance most commonly results from bacteria increasing production of their β-lactamase and overwhelming the inhibitory effects of clavulanic acid, mutating their β-lactamase so it is no longer inhibited by clavulanic acid, or from acquiring a new β-lactamase that is not inhibited by clavulanic acid. Despite increasing resistance concerns, clavulanic acid and related β-lactamase inhibitors (sulbactam and tazobactam) represent an important new strategy: the development of compounds that directly inhibit antimicrobial resistance-conferring enzymes.

Vancomycin-Resistant Enterococci and Стафилококус ауреус

Vancomycin is only effective against gram-positive organisms, and it is used to treat wound infections, septic infections, endocarditis, and meningitis that are caused by pathogens resistant to other antibiotics. It is considered one of the last lines of defense against such resistant infections, including MRSA. With the rise of antibiotic resistance in the 1970s and 1980s, vancomycin use increased, and it is not surprising that we saw the emergence and spread of vancomycin-resistant enterococci (VRE) , vancomycin-resistant S. aureus (VRSA) , and vancomycin-intermediate S. aureus (VISA) . The mechanism of vancomycin resistance among enterococci is target modification involving a structural change to the peptide component of the peptidoglycan subunits, preventing vancomycin from binding. These strains are typically spread among patients in clinical settings by contact with health-care workers and contaminated surfaces and medical equipment.

VISA and VRSA strains differ from each other in the mechanism of resistance and the degree of resistance each mechanism confers. VISA strains exhibit intermediate resistance, with a minimum inhibitory concentration (MIC) of 4–8 μg/mL, and the mechanism involves an increase in vancomycin targets. VISA strains decrease the crosslinking of peptide chains in the cell wall, providing an increase in vancomycin targets that trap vancomycin in the outer cell wall. In contrast, VRSA strains acquire vancomycin resistance through horizontal transfer of resistance genes from VRE, an opportunity provided in individuals coinfected with both VRE and MRSA. VRSA exhibit a higher level of resistance, with MICs of 16 μg/mL or higher. 23 In the case of all three types of vancomycin-resistant bacteria, rapid clinical identification is necessary so proper procedures to limit spread can be implemented. The oxazolidinones like linezolid are useful for the treatment of these vancomycin-resistant, opportunistic pathogens, as well as MRSA.

Extended-Spectrum β-Lactamase–Producing Gram-Negative Pathogens

Gram-negative pathogens that produce extended-spectrum β-lactamases (ESBLs) show resistance well beyond just penicillins. The spectrum of β-lactams inactivated by ESBLs provides for resistance to all penicillins , cephalosporins , monobactams , and the β-lactamase-inhibitor combinations, but not the carbapenems . An even greater concern is that the genes encoding for ESBLs are usually found on mobile plasmids that also contain genes for resistance to other drug classes (e.g., fluoroquinolones , aminoglycosides , tetracyclines ), and may be readily spread to other bacteria by horizontal gene transfer . These multidrug-resistant bacteria are members of the intestinal microbiota of some individuals, but they are also important causes of opportunistic infections in hospitalized patients, from whom they can be spread to other people.

Carbapenem-Resistant Gram-Negative Bacteria

The occurrence of carbapenem-resistant Enterobacteriaceae (CRE) and carbapenem resistance among other gram-negative bacteria (e.g., P. aeruginosa, Acinetobacter baumannii , Stenotrophomonas maltophila ) is a growing health-care concern. These pathogens develop resistance to carbapenems through a variety of mechanisms, including production of carbapenemases (broad-spectrum β-lactamases that inactivate all β-lactams, including carbapenems), active efflux of carbapenems out of the cell, and/or prevention of carbapenem entry through porin channels . Similar to concerns with ESBLs, carbapenem-resistant, gram-negative pathogens are usually resistant to multiple classes of antibacterials, and some have even developed pan-resistance (resistance to all available antibacterials). Infections with carbapenem-resistant, gram-negative pathogens commonly occur in health-care settings through interaction with contaminated individuals or medical devices, or as a result of surgery.

Multidrug-Resistant Mycobacterium tuberculosis

The emergence of multidrug-resistant Mycobacterium tuberculosis (MDR-TB) and extensively drug-resistant Mycobacterium tuberculosis ( XDR-TB ) is also of significant global concern. MDR-TB strains are resistant to both rifampin and isoniazid , the drug combination typically prescribed for treatment of tuberculosis. XDR-TB strains are additionally resistant to any fluoroquinolone and at least one of three other drugs ( amikacin , kanamycin , or capreomycin ) used as a second line of treatment, leaving these patients very few treatment options. Both types of pathogens are particularly problematic in immunocompromised persons, including those suffering from HIV infection. The development of resistance in these strains often results from the incorrect use of antimicrobials for tuberculosis treatment, selecting for resistance.


Абстрактно

The success of mechanism-based drug discovery depends on the definition of the drug target. This definition becomes even more important as we try to link drug response to genetic variation, understand stratified clinical efficacy and safety, rationalize the differences between drugs in the same therapeutic class and predict drug utility in patient subgroups. However, drug targets are often poorly defined in the literature, both for launched drugs and for potential therapeutic agents in discovery and development. Here, we present an updated comprehensive map of molecular targets of approved drugs. We curate a total of 893 human and pathogen-derived biomolecules through which 1,578 US FDA-approved drugs act. These biomolecules include 667 human-genome-derived proteins targeted by drugs for human disease. Analysis of these drug targets indicates the continued dominance of privileged target families across disease areas, but also the growth of novel first-in-class mechanisms, particularly in oncology. We explore the relationships between bioactivity class and clinical success, as well as the presence of orthologues between human and animal models and between pathogen and human genomes. Through the collaboration of three independent teams, we highlight some of the ongoing challenges in accurately defining the targets of molecular therapeutics and present conventions for deconvoluting the complexities of molecular pharmacology and drug efficacy.


​Chemical Mutagens

​Various types of chemical mutagens interact directly with DNA either by acting as nucleoside analogs or by modifying nucleotide bases. Химикали се обади nucleoside analogs are structurally similar to normal nucleotide bases and can be incorporated into DNA during replication (Figure 4). These base analogs induce mutations because they often have different base-pairing rules than the bases they replace. Other chemical mutagens can modify normal DNA bases, resulting in different base-pairing rules. For example, nitrous acid deaminates cytosine, converting it to uracil. Uracil then pairs with adenine in a subsequent round of replication, resulting in the conversion of a GC base pair to an AT base pair. Nitrous acid also deaminates adenine to hypoxanthine, which base pairs with cytosine instead of thymine, resulting in the conversion of a TA base pair to a CG base pair.

Chemical mutagens known as intercalating agents work differently. These molecules slide between the stacked nitrogenous bases of the DNA double helix, distorting the molecule and creating atypical spacing between nucleotide base pairs (Figure 4). As a result, during DNA replication, DNA polymerase may either skip replicating several nucleotides (creating a изтриване) or insert extra nucleotides (creating an вмъкване). Either outcome may lead to a мутация при изместване на рамката. Combustion products like polycyclic aromatic hydrocarbons are particularly dangerous intercalating agents that can lead to mutation-caused cancers. The intercalating agents ethidium bromide и акридин портокал are commonly used in the laboratory to stain DNA for visualization and are potential mutagens.

Фигура 3. (a) 2-aminopurine nucleoside (2AP) structurally is a nucleoside analog to adenine nucleoside, whereas 5-bromouracil (5BU) is a nucleoside analog to thymine nucleoside. 2AP base pairs with C, converting an AT base pair to a GC base pair after several rounds of replication. 5BU pairs with G, converting an AT base pair to a GC base pair after several rounds of replication. (b) Nitrous acid is a different type of chemical mutagen that modifies already existing nucleoside bases like C to produce U, which base pairs with A. This chemical modification, as shown here, results in converting a CG base pair to a TA base pair. Фигура 4. Intercalating agents, such as acridine, introduce atypical spacing between base pairs, resulting in DNA polymerase introducing either a deletion or an insertion, leading to a potential frameshift mutation.​

11.5: Drug Targets on Prokaryote Microorganisms - Biology

Всички статии, публикувани от MDPI, са незабавно достъпни по целия свят под лиценз за отворен достъп. Не се изисква специално разрешение за повторно използване на цялата или част от статията, публикувана от MDPI, включително фигури и таблици. За статии, публикувани под лиценз Creative Common CC BY с отворен достъп, всяка част от статията може да бъде използвана повторно без разрешение, при условие че оригиналната статия е ясно цитирана.

Характерни документи представляват най-напредналите изследвания със значителен потенциал за голямо въздействие в областта. Основните доклади се изпращат по индивидуална покана или препоръка от научните редактори и се подлагат на партньорска проверка преди публикуване.

Характеристиката може да бъде или оригинална изследователска статия, съществено ново изследователско изследване, което често включва няколко техники или подхода, или изчерпателен обзорен документ с кратки и точни актуализации на най-новия напредък в областта, който систематично прави преглед на най-вълнуващите постижения в областта на науката. литература. Този тип хартия предоставя перспектива за бъдещи посоки на изследване или възможни приложения.

Статиите по избор на редактора се основават на препоръки от научните редактори на списания MDPI от цял ​​свят. Редакторите избират малък брой статии, публикувани наскоро в списанието, които смятат, че ще бъдат особено интересни за авторите или важни в тази област. Целта е да се предостави моментна снимка на някои от най-вълнуващите работи, публикувани в различните изследователски области на списанието.


Гледай видеото: Mikroorqanizmlər Nəbiyev Sədi (Август 2022).